制药工程导论

制药工程导论Introductiontopharmaceuticalengineering北京化工大学生命科学与技术学院第二讲化学制药技术与工程化学药物与化学制药技术概述化学药物合成及工艺基本原理药物的生产及工艺优化化学制药设备及车间工艺设计我国医药工业“十二五”发展规划本讲思考题现代制药工业生产的基本构成1234562.1化学药物与化学制药技术概述•药物的定义•药物的分类•化学药物的定义及特点•化学制药技术的研究范围•化学制药技术的研究过程与内容药物（Drug）药物（Drug）：药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能，提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些元素组成的化学品。2.化学合成药物药物的分类及比例1.中药和天然药物中药材、中药饮品、中成药65%以上化学原料药及其制剂3.生物制品抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品目前对H7N9禽流感可能有效的药物中药和天然药物：板蓝根冲剂等中药汤剂生物药物：2013年5月1日，美国生物公司Greffex宣布，在全球首先成功研发H7N9禽流感疫苗。第二天，美国另一家生物公司ProteinSciences也对外宣布了H7N9疫苗研发成功的消息。化学合成药物：一是罗氏公司的“达菲”（奥司他韦，Oseltamivir）；二是葛兰素史克公司的“乐感清”“依乐韦”吸入粉雾剂（扎那米韦，ZANAMIVIR）；三是美国BioCryst制药公司的帕拉米韦（Paramivir）。化学药物的定义及特点化学药物：通过化学合成的手段来获得的药物药效成分。是人工合成得到的、自然界不存在的。两组容易混淆的概念化学药物≠西药天然产物药物≠中药前者是按生产制备技术来划分后者是按各自的医药学理论来划分化学药物的起源、发展和内涵起源晚于天然产物的应用发现阶段：19世纪末至20世纪30年代局限于对已知物质的研究，发现可能的药用价值。如从有机染料中发现磺胺类的抗菌药。发展阶段设计阶段发展阶段20世纪30~60年代青霉素的临床取得成功，合成药物大量涌现。Domagk将百浪多息（Prontosil）用于治疗细菌感染，开创了现代化学治疗的纪元。合成了甾体药物、半合成抗生素、神经系统药物、肿瘤治疗药物等设计阶段20世纪60年代~旧的药物研发模式的困境（大部分疾病能够得到缓解或治愈，疑难重症的药物治疗水平较低。)“反应停”(Thalidomide)事件的影响。各种相关技术的发展，以及人们对人体认识的深入和药物靶点结构的阐明，均要求科学地进行设计—合理药物设计药物发展各阶段的关系药物发现药物合成药物设计发现阶段发展阶段设计阶段现代化学制药的技术特征化工过程与设备化工原理药物化学工程学有机化学化学制药其它相关学科化学制药技术的研究范围研究、设计和选用最安全、最经济和最简捷的化学合成药物工业生产途径的一门学科；也是研究、选用适宜的中间体和确定优质、高产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产过程最优化化学制药工程师将化学制药技术研究的成果工程化。路线---过程优化---工程化药物生产工艺研究的过程Phase1目标物的结构剖析Phase2目标物的合成路线Phase3合成路线的工业化生产工艺Phase4制药的设备及车间路线---过程优化---工程化化学制药技术的研究过程与内容布洛芬系非甾体类抗炎药，有解热、镇痛及抗炎作用。用于减轻和消除扭伤、劳损、腰部疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎、痛经、牙痛和术后疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎以及其它非类风湿性关节疾病所致疼痛和炎症。商品名：芬必得通用名：布洛芬（Ibuprofen)化学名：异丁苯丙酸辅料包括为：糖、淀粉、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮。OHOIbuprofen具体的药物生产工艺研究过程Phase1实验室工艺研究（小试）Phase2中试放大研究（中试）Phase3工业生产工艺研究最大的区别：投料量的大小和反应装置的不同。投料量不同反应装备和过程不同布洛芬生产的内容及步骤1.确定布洛芬的合成的路线（包括选取起始的原料和反应的条件）2.合成的工艺问题（小试—中试—工业化研究）如何获得布洛芬的最佳生产工艺条件？3.设备及车间的问题怎样实现布洛芬的生产？路线---过程优化---工程化布洛芬的合成路线文献报道的有几大类27条之多，参照理想路线标准逐一进行比较和评价，实际有工业应用前景的仅剩有限的几条。原子利用率40.1%原子利用率77.4%“绿色合成”实际工业化生产的两条路线2.2化学药物合成及工艺基本原理合成路线设计的重要性著名有机合成家，1965年诺贝尔化学奖获得者R．B．woodward(1956)说：“有机合成工作中有兴奋，有冒险，也有挑战，其中还可能有伟大的艺术”，作为有机合成的“艺术性”，就在于装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。合成路线设计的基本要求1.对各类、各种基本有机反应的熟悉与掌握；2.逻辑思维能力，对各步反应的选择和排列能运用自如；3.在前二者基础上，上升到“艺术”高度。药物合成路线设计的基本方法追溯求源法(retrosyntheticanalysis，逆合成分析法)—E.J.Corey（1990年诺贝尔化学奖获得者）1964年创立从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前体物质是什么，用什么反应得到。如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。•Ibuprofen的合成——倒推法Ibuprofen的倒推法合成路线•分子对称法具有分子对称性的化合物往往可通过两个相同的分子经化学合成反应制得。•类型反应法根据药物分子结构特点，选择典型有机反应，进行合成。药物合成路线的评价原则①反应步骤尽可能少；②每一步产率尽可能高；③反应条件尽可能温和；④中间及最终产物易分离纯化；⑤起始原料尽可能价廉易得、反应时间短通常要得到1个合格的药物，需要从数万至数十万个先导化合物（leadcompound）中完成海选，研究和相关试验耗费时间在10年或更长，花费在10亿美元左右。计算机辅助药物设计工艺技术路线的评价和选择1、先进性原则2、适应性原则3、安全可靠性原则4、法规适应性原则化学制药分离工艺基本原理机械分离—非均相体系过滤、沉降传质分离—均相体系—有质量传递，分为输送分离（速度分离）超滤、反渗透、电泳等扩散分离（平衡分离）蒸馏、吸收、萃取、结晶、吸附、离子交换等。2.3药物的生产及工艺优化2.3.1概述2.3.2制药工艺的小试研究2.3.3制药工艺的中试研究药物生产工艺研究的过程Phase1实验室工艺研究（小试）Phase2中试放大研究（中试）Phase3工业生产工艺研究影响制药工艺水平的因素1、反应物的浓度与配料比2、溶剂3、催化剂4、能量的供给5、反应时间及反应终点的控制6、后处理和分离（原料转化最大化，使副产物尽量少）7、产品的纯化和检验研究反应条件的实验方法•单因素平行试验优选法•多因素正交设计优选法•均匀设计优选法•单纯形优化法2.3.2制药工艺的小试研究内容1.实验室研究阶段，尽快获得先导化合物及其衍生物；2.小量试制阶段提出基本适合中试生产的合成路线①研究确定一条最佳合成工艺路线②用工业级原料代替化学试剂③原料和溶剂的回收套用④安全生产和环境卫生2.3.3制药工艺的中试研究中试放大的作用中试放大的研究内容中试放大的方法中试放大的要求药物合成工艺路线的确定药物合成工艺的研究工业化生产工业化生产药物合成工艺的研究药物合成工艺路线的确定？能否进行?还需哪些改进？中试放大药物工艺路线须具有工业生产价值中试放大的研究内容1.生产工艺路线的复审2.设备材质与型式的选择3.搅拌器形式与搅拌速度的考查4.反应条件的进一步研究5.工艺流程与操作方法的确定6.原辅材料和中间体的质量控制中试放大的方法：经验放大法凭借经验通过逐级放大来摸索反应器的特征。相似放大法依据相似特征数相等的原则，一般适用于物理过程如搅拌及传热装置的放大数学模拟放大法建立数学模型，描述反应器的特征以放大。中试放大的要求符合GMP（GoodManufacturingPractice）规范美国规定，在新药申请时需提供原料药中试生产的资料，详细规定了各种必备的资料，需严格执行。2.4化学制药设备及车间工艺设计2.4.1概述2.4.2设备材料及防腐（自学内容）2.4.3制药反应设备2.4.4车间工艺设计原料预处理化学反应产品分离及后处理产品一般合成原料药的生产过程中心环节对产品的收率和质量有决定性的影响。化学制药工艺与反应设备、车间工艺的关系化学药品合成工艺反应设备2.4.3.1反应器基本理论反应器的基本型式搅拌器的基本理论、分类、各自的优缺点2.4.3.2间歇搅拌釜式反应器制药工业中应用最多的反应器，其结构、特点、应用及相关问题2.4.3制药反应设备不同规模的化学反应装置实验室的化学反应——基本不考虑传递的影响工业规模的化学反应——传递过程成为主要矛盾工业化学反应过程——具有一定反应特性的物料在具有一定传递特性的设备中进行化学变化的过程，反应好坏、收率高低取决于：（1）反应本身的特性（2）反应设备的特性，即传递过程特性（一反）（三传）工业反应过程（宏观反应过程）——化学反应与物理变化过程的综合，涉及流体动量传递、传热、传质（a）釜式反应器；（b）管式反应器；（c）板式塔；（d）填料塔；（e）鼓泡塔；（f）喷雾塔；（g）固定床反应器；（h）流化床反应器；实质是按传递过程的特征分类，相同结构反应器内物料具有相同流动、混和、传质、传热等特征。反应器的不同结构型式反应器的不同结构型式1.分批(或称间歇)式操作一次性加入反应物料，在一定条件下，经过一定的反应时间，达到所要求的转化率时，取出全部物料的生产过程。通常采用釜式反应器，且反应过程中既无物料加入，又无物料输出，因此可视为恒容过程。由于药品的生产规模一般较小，且品种多，生产工艺复杂，而间歇反应器具有装置简单、操作方便、适应性强等优点，因此在制药工业有着广泛的应用。向反应器中连续加入反应物料和取出产物的生产过程。属定态过程，反应器内参数不随时间而改变，工艺参数在设备的任何一点不随时间而改变，产品质量稳定，易于自动控制。适于大规模生产。2.连续式操作反应器内流体流动类型理想流动非理想流动全混流返混程度最大中间流部分返混平推流逆向混合或返混程度为零实际反应器与理想反应器平推流反应器全混流反应器连续流动反应器完全没有返混返混极大(a)理想流动反应器－操作方式间歇反应器(b)(c)三种最基本的反应器型式间歇操作搅拌釜连续操作搅拌釜连续操作管式反应器特点：全部物料反应时间相同；物系参数（温度、浓度或组成等）随τ而定；生产周期性进行；主要用于液相反应、液固相反应或气液鼓泡反应。优点：易于控制操作条件，便于清洗，适应性强缺点：生产量小间歇操作搅拌釜(BSTR)连续操作搅拌釜特点：搅拌充分，任一瞬间釜内各点的T、C一致，出口物料T、C状态与器内相同。物料连续进入、流出。达到稳态时，釜内反应物T、C不随τ而变，CA、CA0、T只有一个值优点：生产量大缺点：达到相同x，所需的VR较大。连续操作管式反应器特点：反应物料连续加入、流出；反应物沿流动方向前进，τ是L的函数；物系参数（TCP）随空间而变稳态时，器内任一空间处物系参数不随τ而变优点：生产量大2.4.3.2间歇搅拌釜式反应器概述釜式反应器的基本结构釜式反应器的搅拌器搅拌釜式反应器的传热间歇操作釜式反应器缺点：设备生产效率低生产量小生产辅助时间较长优点：结构简单，加工方便传质效率高，温度分布均匀，便于控制和改变工艺条件操作灵活，便于更换品种，小批量生产釜式反应器的结构釜式反应器的结构主要包括1.釜体2.搅拌装置3.轴封4.换热装置四大部分组成。1.釜式反应器的釜体结构釜式反应器的壳体结构包括筒体、底、盖（或称封头）、手孔或人孔、视镜及各种工艺接管口等。2.釜式反应器的搅拌装置釜式反应器的的搅拌装置主要