23肾素血管紧张素系统药理

肾素血管紧张素系统药理Pharmacologyofrein-angiotensinsystem第二十三章目的和要求1．掌握：ACEI和AT1受体阻断药的作用、作用机制；卡托普利的作用、应用及不良反应2．了解：AT1受体阻断药与ACEI的异同点；其他ACEI及AT1受体阻断药氯沙坦等的特点。RAS（Rein-Angiotensinsystem）是体内的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。RAS不仅存在体液系统，还在肾脏、心脏、血管、脑中有局部的RAS。RAS系统由肾素、血管紧张素及其受体构成第一节肾素-血管紧张素系统抑制药1.肾素（renin）蛋白水解酶，肾小球旁细胞合成和分泌，作用于血管紧张素原。分泌的调节交感神经张力：交感兴奋（β1），肾素释放↑肾内压力感受器：灌注压↓（85mmHg），肾素释放↑致密斑：位于远曲小管起始部，Na+↓，肾素释放↑活性物质与药物：AngⅡ负反馈调节肾素分泌AngⅡ受体拮抗药、ACEI均促进肾素释放扩血管作用的NO、缓激肽促肾素释放2.血管紧张素转化酶（angiotensinconvertingenzyme；ACE）含锌蛋白水解酶存在各种组织，血管内皮细胞膜上最多，使AngⅠ→AngⅡ；也降解缓激肽等细胞型：在细胞膜表面，对血压调节产生重要作用。血浆型：可溶型，存在于体液中。3.血管紧张素及其受体血管紧张素原为α2球蛋白，主要肝脏合成释放入血。经催化生成多种Ang，其中AngⅡ是最主要的活性肽，作用于相应的受体产生作用。AT1受体：升高血压激活血管AT1，缩血管激活肾上腺髓质AT1，释放CA激活肾上腺皮质AT1，释放醛固酮激活NA能神经突触前膜AT1,释放NAAT2受体：激活缓激肽B2受体及促进NO合成，可降压AngⅡ参与重构：AngⅡ促进心肌肥厚（增加细胞内DNA,RNA含量及代谢转化）AngⅡ参与重构（诱导c-fos,c-myc等基因的表达）AngⅡ的生理功能血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药作用环节血管紧张素原肾素血管紧张素Ⅰ激动转化酶血管收缩外周阻力增加血压升高醛固酮保钠保水排钾激肽原缓激肽血管平滑肌松弛外周阻力下降血压下降降解产物激肽酶Ⅱ抑制抑制阻断血管紧张素ⅡAT1受体ACEIAT1RB平滑肌细胞增殖肥大心血管重构AT2受体肾素抑制剂缓激肽受体作用于RAS的药物分类1、肾素抑制剂2、血管紧张素转化酶抑制药AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors（ACEI）3、AngiotensinⅡReceptor1Antagonists（AT1RB）血管紧张素Ⅱ受体1拮抗药第二节血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，1981年正式应用于临床，至今仍在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。现已批准上市的ACEI至少有17种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。⒈ACEI的化学结构和构效关系ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。⑴巯基（－SH）结合：如卡托普利⑵羧基（－COOH）结合：如依那普利等⑶磷酸基（－POO）结合：如福辛普利▲药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物作用强度和作用持续时间。▲含羧基的ACEI作用强、持久。⒉活性药与前药：与Zn2+结合的必须是-SH,-POO,-COOH.一、化学结构与分类（了解）二、药理作用1.阻止AngⅡ的生成取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用2.保存缓激肽的活性ACEI保存缓激肽的活性，可使体内的NO与PGI2释放增多;NO与PGI2都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。3.保护血管内皮细胞(缓激肽)与抗动脉粥样硬化作用（-SH的ACEI）4.抗心肌缺血与心肌保护作用(缓激肽)5.增敏胰岛素受体（缓激肽）卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。1.治疗高血压：ACEI治疗高血压疗效好轻中度高血压--单用ACEI加用利尿药增效，比增加剂量更有效肾性高血压因伴肾素增高，ACEI特别有效对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACEI为首选药临床应用2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死ACEI能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病（舒张出球小动脉）对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACE抑制药能加重肾功能损伤ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。1.首剂低血压吸收快、生物利用度高者易发生2.咳嗽无痰干咳是ACEI较常见的不良反应。东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因。3.高血钾4.低血糖在1型与2型糖尿病患者均可有此作用。不良反应4.肾功能损伤双侧肾动脉阻塞或肾动脉硬化患者易发生5.妊娠与哺乳可引起胎儿畸形、发育不良甚至死胎。亲脂性强的ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服7.血管神经性水肿：头面部多见8.含一SH化学结构的ACEI的不良反应含有一SH基团的ACEI可产生味觉障碍、皮疹等常用ACEI的特点第一个用于临床口服有效的含巯基ACEI。•PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。•起效快，降压效果与RAAS的状态有关；含-SH，可清除自由基，保护缺血心肌。•可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批准唯一用于此病的ACEI）•毒性小，耐受性好。卡托普利（captopril）口服易吸收，不受食物影响，在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值），维持时间长（24h）作用强（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。可用于高血压、CHF。毒性小，对血糖和脂质代谢影响小；因不含-SH，味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。依那普利（enalapril)AngⅡAT1受体AT2受体血管收缩醛固酮分泌NA、AD释放细胞增生抑制细胞增生血管扩张诱导细胞凋亡AT1受体拮抗药-第三节血管紧张素Ⅱ(AT1)受体阻断药•AT1受体被阻滞后，AngⅡ收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，产生治疗作用•AT1受体被阻滞后，反馈性地增加血浆肾素2～3倍，导致血浆AngⅡ浓度升高，激活AT2受体，进而激活缓激肽一NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，有益于高血压与心力衰竭的治疗。药理作用AT1受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久，具有作用专一的特点，对肾素-血管紧张素系统抑制作用更强。氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsartan）伊白沙坦（erbesartan）坎替沙坦（candesartan）等AT1受体阻断药与ACEI的比较AT1受体阻断药ACEIAT1受体直接阻断间接阻断AT2受体间接激动间接抑制ACE无影响直接抑制肾素水平增加增加AngⅡ水平增加减少缓激肽不变增加干咳无有PO吸收，代谢为EXP3174（活性比氯沙坦强10-40倍）高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI，对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室肥厚和血管增生。可用于高血压、CHF不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂及血糖影响小。氯沙坦（losartan)伊白沙坦（erbesartan）坎替沙坦（candesartan）•是强效、长效的AT1受体拮抗药。小结•ACEI的基本药理作用、临床应用及主要不良反应。说出其代表药。•说出AT1受体拮抗药的代表药，并比较AT1受体拮抗药与ACEI之异同点。思考题干扰RAS系统是ACEI和AT1降压的唯一机制吗？