肾素-血管紧张素系统药物

第二十三章肾素-血管紧张素系统药物23肾素－血管紧张素-醛固酮系统药理一、肾素－血管紧张素-醛固酮系统及意义（了解）二、肾素－血管紧张素-醛固酮系统阻断药1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）①共性（掌握）②常用的ACEI（熟悉）2、AT1-R阻断剂①作用特点及应用（掌握）②ACEI与AT1-R阻断剂合用（熟悉）③常用药（熟悉）3、醛固酮-R阻断剂（见利尿剂）参与心血管系统功能调节的主要因素神经调节:交感NSNA,AD体液调节:RAASBK-PGSETNOAVPEDRFANP改变外周阻力改变外周阻力改变肾功能改变心血管结构1.直接收缩血管，增加外周阻力，升高血压。正性肌力和正性频率作用.2.增强外周NA能神经递质的作用A增加NA的释放B减少NA的再摄取C增加血管的反应性3.促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺4.易化交感神经的冲动传递1.增加Na＋在近曲小管再吸收2.促进醛固酮释放，增加水钠潴留，促进心肌间质纤维化3.改变肾血流动力学：A直接收缩肾血管，增加肾小球毛细血管压力B增强肾NA能神经递质的作用.增加肾小球血管间质细胞增生及细胞外基质生成C增强肾交感张力。1.非血流动力学中介的作用：A增加原癌基因的表达，B增加生长因子的表达和释放，C增加细胞外基质蛋白的合成，2.血流动力学中介的作用：A增加心脏后负荷B增加血管壁的张力,降低其顺应性AngII的主要作用及其机制快速升压反应慢升压反应心血管肥厚与重构意义:1、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿,后期失代偿。2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢进，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液因素。作用于RAS的药物1.ACE抑制药2.AT1受体阻断药AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors(ACEInhibitors)CaptoprilEnalaprilRamipril血管紧张素转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，至今已有20年的历史，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界80多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少有17种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。一、化学结构与分类（了解）⒈ACEI的化学结构和构效关系ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。现有药物与Zn2+结合的基团有三类：⑴巯基（－SH）结合：如卡托普利⑵羧基（－COOH）结合：如依那普利等⑶磷酸基（－POO）结合：如福辛普利▲药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物作用强度和作用持续时间。▲含羧基的ACEI作用强、持久。⒉活性药与前药：与Zn2+结合的必须是－SH、－POO－COOH，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。卡托普利与ACE的活性部位结合示意图ZnZn2+2+H＋OOS—CH2CH—C—N—CH—C＝ACEAngIbradykininACEinhibitorAngIIdirectvasoconstrictoreffectstimulationofaldosteronesecretionInactivepeptidePGI2NOPreventcellsfromgrowingandproliferationpromotepromoteReceptorB2AT1MechanismsofACEinhibitor二、药理作用应用醛固酮减少血管扩张NA，CA减少阻止心血管病理性重构保护血管内皮细胞抗AS作用(含SH的有抗氧化作用)抗心肌缺血与心肌保护作用胰岛素增敏作用高血压CHF及心肌梗死糖尿病肾病及其它肾病血压缓激肽堆积减少AngⅡ生成心、血管保护作用三、不良反应：轻微。⒈首剂低血压（3%）：PO吸收快，F高，宜小量开始。⒉肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于影响AngⅡ对出球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致滤过率与肾功能降低。⒊咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸二钠可缓解，依那普利,赖诺普利卡托普利福辛普利。⒋血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻部与缓激肽增多有关。5.低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少⒍高血钾:AngII减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。⒎妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。⒏含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等AngⅡ减少缓激肽增多卡托普利（captopril):第一个用于临床的ACEI1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批准唯一用于此病的ACEI）4、毒性小，耐受性好。依那普利（enalapril):1、口服易吸收，不受食物影响。2、在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值），维持时间长（24h），作用强（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。3、可用于高血压、CHF。4、毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH，味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。赖诺普利（lisinopril):1、口服吸收30%，不受食物影响。2、含-COOH，可直接起效，作用及维持时间比依那普利稍强。3、应用及不良反应同依那普利。福辛普利（fosinopril):1、口服吸收36%，属前药，需转化起效。2、亲脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短3、经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减量，较少引起蓄积中毒。4、应用及不良反应同依那普利。血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药，作用更为专一。代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。［特点及应用］1、直接阻断AngII与受体的结合。（1）拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全（2）拮抗AngII的促生长作用（3）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激肽-NO途径，舒张血管，降低血压。2、用途似ACEI。3、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题：1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多（不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维蛋白原的作用）。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。2、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。3、但缺乏对心血管保护作用。ACEI作用特点刚好相反，两药合用疗效相加，不良反应未见增加，有一定使用前景。氯沙坦（losartan)1、PO吸收，F为33%，14%可代谢为EXP3174，活性比氯沙坦强10-40倍。2、高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI，对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室肥厚和血管增生。3、可用于高血压、CHF。4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂及血糖影响小。AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用：1、直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内蛋白质合成，导致心肌肥厚。2、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。血浆AngII组织AT1-R（心、血管）磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG介导核内转录因子激活核蛋白磷酸化胞内Ca2+RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活调节细胞周期中重要基因促进细胞生长⑶保护血管内皮细胞与抗AS作用①逆转高血压、心衰、AS引起的内皮细胞损伤，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用。②含-SH的ACEI可清除氧自由基，抗脂质过氧化作用，产生抗AS作用，高血压:降压的一线药.▲对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、肾病的高血压首选。▲轻中度高血压(单用),合用利尿药增效,比单纯加量更有效.▲重症/顽固性高血压，合用利尿药/β-R阻断剂。长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受性，停药不反跳。充血性心衰及心肌梗死：阻断心衰患者RAAS亢进的恶性循环，在降低病死率，提高生活质量方面比其它舒血管药及强心药好，为近代治疗心衰的一大进步。有抗心肌缺血及心肌保护作用，能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。循环和局部组织中的ACEAngIAngII血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留促进食糜酶(chymases)AT1促进AngIAngIIAT1拮抗药治疗心衰的作用机制拮抗药糖尿病肾病及其它肾病：有舒张肾出球小动脉+缓激肽作用，使囊内压降低▲对糖尿病肾病有改善；▲对由高血压、肾小球肾病、间质性肾炎（多囊肾除外)等引起的肾功能障碍有一定疗效,能减轻蛋白尿；▲对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤。。AT1受体阻断药ACE抑制药AT1受体与AngII竞争与受体的结合无影响ACE无影响直接抑制血浆肾素水平增加增加血浆AngII水平增加降低缓激肽无影响增加干咳－，不改变＋，引起ACE抑制药与AT1受体阻断药的比较