抗高血压药物

第二十五章抗高血压药物AntihypertensiveAgents高血压指不服用抗高压药物的静息状态下，动脉血压持续高于正常范围收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg分型原发性高血压占90%，原因未明,对症治疗继发性高血压占5～10%，病因明确,对因治疗如肾A狭窄、肾炎、嗜铬细胞/内分泌疾病、脑部炎症、肿瘤、外伤、妊娠等2007年2025年高血压非高血压NewEnglJMed,2007世界成人高血压发病率高血压现状我国高血压发病基本情况特点知晓率低、治疗率低、控制率低。我国血压控制率不足5%。美国2004年报道已经达到29%，欧洲为10%。血压和高血压血压影响血压形成的因素心输出量：心率、心肌收缩力、回心血量等外周阻力：血管的紧张度以及血液的粘滞度等血压的主要生理调节系统神经调节—交感神经系统体液调节—肾素-血管紧张素-醛固酮系统高血压的并发症中风冠心病心衰周围血管病变终末期肾病死亡率致残率BP高血压的分类与诊断标准类别收缩压(SBP)舒张压(DBP)靶器官损害(mmHg)(mmHg)程度1级高血压140~15990~99尚无器官损伤2级高血压160~179100~109已有器官损伤（中度）但功能尚可代偿3级高血压180110损伤的器官功能（重度）已失代偿中国高血压防治指南（国家卫生部，2005年）（轻度）?目标:120简单概括:该研究将符合试验要求的9300名病人随机分为两组，一组的收缩血压治疗控制标准为低于120mmHg，此组病人平均需要服用三种降血压药物。另一组则是收缩血压治疗控制指标为低于140mmHg（传统标准），他们一般需要服用两种降压药物。试验到目前为止已经四年，其结果惊人，120毫米汞柱组的中风率比140毫米汞柱组低了30％，而死亡率低了25％。从统计学来说，这个差异非常显著！现在治疗标准和目标必须非常明确：140毫米汞柱不再是高血压控制目标，为了减少中风和死亡，必须将收缩压控制在120毫米汞柱之内！高血压的治疗治疗目的•降低血压，使之正常•最大限度地降低心血管事件导致的死亡和病残的总危险治疗策略非药物治疗：改变生活方式，消除危险因素改变膳食结构：限钠，低脂，增加蔬菜和水果保持正常体重节制酒精摄入坚持适量体育运动戒烟注意心理卫生，改脾气，学放松药物治疗抗高血压药凡能降低血压而用于高血压治疗的药物称为抗高血压药。主要用于治疗原发性高血压和继发性高血压。抗高血压药作用机理与分类针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下环节发挥作用降低交感神经活动减弱肾素-血管紧张素-醛固酮神经调节：交感神经系统中枢神经节末梢递质释放突触后膜受体血管平滑肌可乐定-甲基多巴莫索尼定利舍平胍乙啶普萘洛尔1哌唑嗪1拉贝洛尔肼屈嗪硝普钠硝苯地平米诺地尔美加明体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾脏邻球肾素转化酶小动脉收缩旁器血管紧血管紧血管紧张素原张素Ⅰ张素Ⅱ醛固酮分泌→水钠潴留-R卡托普利氯沙坦利尿药普萘洛尔抗高血压药物分类（1）根椐药物作用部位和机制不同可分五类（一）利尿药：氢氯噻嗪（二）交感神经抑制药：1.中枢性降压药：可乐定、莫索尼定2.神经节阻断药：樟磺咪芬、美加明3.去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：利血平、胍乙啶4.肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔、哌唑嗪、拉贝洛尔抗高血压药物分类（2）（三）肾素-血管紧张素系统抑制药1.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利2.血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦3.肾素抑制药：雷米克林（四）钙拮抗剂：硝苯地平（五）血管扩张药：肼屈嗪、硝普钠常用抗高血压药物【降压机制】初期：排钠利尿→血容量↓→BP↓长期：心输出量逐渐恢复但仍有降压作用可能机制（间接作用）：排钠→血管壁胞内Na+↓→Na+-Ca2+交换↓→胞内钙↓→血管平滑肌对缩血管物质反应↓→血管平滑肌舒张→BP↓；利尿药噻嗪类利尿药(如氢氯噻嗪)最常用，降压作用温和，持久；小剂量（25mg）单独应用治疗轻度高血压，亦可合用。长期应用仍可致不良反应：电解质改变：降低血K+、Na+、Mg2+。高血糖，高血脂。利尿药利尿剂此类药物在临床的应用已有20多年了，通过舒张血管，降低外周阻力而发挥降压作用，但在使用中发现大剂量使用噻嗪类利尿剂可引起糖、血脂、尿酸等代谢上的疾病，故临床推荐剂量12.5～25mg/d。近年开发的吲哒帕胺为非噻嗪类利尿剂，兼有利尿和钙拮抗剂的双重作用，常规剂量利尿作用仅为噻嗪类利尿剂的一半，钙拮抗剂的作用仅为硝苯地平的千分之二，因其疗效确切，且不影响糖脂代谢，是较理想长效抗高血压药物。钙通道阻滞药作用机理：减少细胞内钙离子含量，松驰血管平滑肌（阻滞血管平滑肌的兴奋-收缩耦联），导致血压下降。分类：二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平选择性作用血管平滑肌，较少影响心脏非二氢吡啶类：维拉帕米对心脏和血管均有作用钙通道阻滞药作用机制钙通道阻滞药硝苯地平（心痛定）松弛小动脉平滑肌，扩张小动脉；由于血管扩张，交感神经活性反射性增强，反射性心率↑，心输出量↑（合用受体阻断剂）。目前推荐使用缓释片剂（如拜心同），减少迅速降压造成的反射性交感神经活性增强。可应用于各型高血压。络活喜Norvasc（氨氯地平Amlodipine)5mg*7/盒辉瑞制药波依定Plendil（非洛地平Felodipine）5mg*10/盒阿司利康拜新同Adalat（硝苯地平控释片）30mg*7/盒拜耳代表药物：钙通道拮抗剂施慧达（苯磺酸左旋氨氯地平)2.5mg*14/盒吉林天风兰迪（苯磺酸氨氯地平)5mg*14/盒扬子江尼福达（硝苯地平缓释片）20mg*30/盒青岛黄海拜新同（硝苯地平控释片）®24小时平稳控制血压硝苯地平缓释剂(20mg)硝苯地平控释剂(60mg)硝苯地平胶囊(20mg)20015010050004812162024时间(h)血浆浓度(ng/ml)硝苯地平控释片的血药浓度最为稳定Meredith&Elliott2004硝苯地平制剂的浓度–时间曲线时间（小时）7248血药浓度不同制剂多次给药的药-时曲线示意图0控释制剂长半衰期药物缓释制剂给药给药给药中毒浓度最低有效浓度高科技控释技术，24小时平稳降压AmericanJournalofMedicine1987;83(Suppl.6B):3-9.拜新同－良好依从来自全新机制拜新同不增加交感活性拜新同不引起反射性心动过速拜新同的副作用少且轻微拜新同具有良好的病人依从性拜新同®水肿发生率明显低于氨氯地平5152025300拜新同®（60mg）氨氯地平（10mg）水肿发生率（％）N＝13901524MesserliFH,OparilS.FengZ.AmjCardiol2000Dec1;86(11):1182-1187使用方法•整片吞服，不能咀嚼或掰断服用•服药时不受就餐时间的限制•不受胃肠道蠕动及PH值的影响拜新同®：药物治疗学与药剂学完美结合控释技术使拜新同显著区别于硝苯地平药代动力学发生了根本的改变不良反应显著减少、治疗效益明确提高拜新同®不只是“硝苯地平+外包装”使用更方便、更安全降压更稳定、更强效适应证更多、临床应用前景更宽广受体阻断药【降压作用机制】①阻断心脏β1受体→心输出量↓→BP↓；②阻断肾小球旁器β1受体→肾素分泌↓；③阻断外周NA能神经末梢突触前膜β2受体→阻断其正反馈作用，NA释放↓→外周交感活性↓；④阻断中枢β受体→外周交感活性↓；⑤增加前列环素的合成。普奈洛尔降压特点：口服起效慢，最大降压作用需数周时间；降压时伴心率↓，CO(心输出量)↓；不易产生耐受，但停药要缓慢。临床应用：适用于各型高血压；尤适于肾素活性高、CO高；高血压伴有心绞痛、偏头痛、焦虑症等选用较为合适。不良反应：同前普奈洛尔常用药物有：普奈洛尔（心得安）、美托洛尔（倍他乐克）、阿替洛尔（氨酰心安）、比索洛尔（博苏）、拉贝洛尔、卡维地洛。倍他乐克betaloc（美托洛尔metoprolol)阿斯利康康忻Concor（比索洛尔Bisoprolol）德国默克•选择性1-受体阻断剂血管紧张素转换酶抑制剂根据与血管紧张素转换酶（ACE）活性部位Zn2+结合的基团分三类含巯基：卡托普利含羧基：依那普利、雷米普利含磷酸基：福辛普利Zn2+S—CH2CH—C—N——C—C=卡托普利OH+OCH2血管紧张素IACE血管紧张素II1.收缩血管-升高血压2.醛固酮分泌-水钠潴留.RAAS血管紧张素转换酶抑制剂失活肽BP↑AT1受体ACEAng原AngⅠAngⅡ肾素血管收缩ACEI—缓激肽血管扩张NOPGI2激肽酶IIRAAS激肽系统血管紧张素转换酶抑制药降压机制示意图BP↓—醛固酮ACEI降压机制①抑制ACE，减少AngⅡ生成，舒张血管，降低外周阻力；②抑制ACE，抑制AngⅡ，减少醛固酮分泌，加强排钠，改善水钠潴留；③抑制激肽酶Ⅱ，减少缓激肽（BK）降解，局部血管BK浓度增加及BK促进NO和PGI2生成，扩张血管④抑制交感神经活系统性。ACEI临床应用高血压降压时不伴有心率加快；高血压伴心衰、糖尿病、肾病首选ACEI可防止和逆转心肌肥厚与血管重构；改善对胰岛素的敏感性，且长期应用不易引起糖耐量、血尿酸、胆固醇水平的改变；增加肾血流量，保护肾脏。高血压充血性心力衰竭与心肌梗死糖尿病肾病及其他肾病注意：对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病变禁用。ACEI临床应用ACEI是抗高血压药物治疗的重大进展首剂低血压（2%）：头晕，应从小量开始。刺激性干咳（5～20%），停药的主要原因，可能与缓激肽、PGs↑有关。高血K+：醛固酮（保钠排钾）减少。低血糖：增强对胰岛素的敏感性。血管性水肿：缓激肽增加。ACEI不良反应肾功能损伤：AngII减少，舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，肾动脉狭窄者禁用；影响胎儿发育：孕妇禁用；含巯基：味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏等。ACEI不良反应目前市场用药洛丁新（盐酸贝那普利）雅施达（培哚普利）蒙诺（福辛普利）血管紧张素转换酶抑制剂作用机制：选择性阻断AT1受体阻滞AngⅡ介导的药理作用：血管收缩、醛固酮释放等效应。对激肽酶Ⅱ无影响，故没有由于缓激肽增高引起的不良反应。血管紧张素Ⅱ受体阻断药氯沙坦1）口服起效快，作用维持久，3～6周后达最大效应2）降压、抑制重构、促进尿酸排泄3）不良反应较ACEI少：较少引起干咳及血管神经性水肿；禁用于妊娠、肾动脉狭窄缬沙坦:代文血管紧张素Ⅱ受体阻断药血管紧张素Ⅱ受体阻断药目前市场用药科素亚：（氯沙坦）代文：（缬沙坦）维尔亚：（坎地沙坦）奥美沙坦由于疗效稳定，耐受性好，副作用小是治疗心血管病和肾脏病的一类重要抗高血压药物适应证为CHF、心肌梗死、左室功能不全、非糖尿病肾病、1型糖尿病肾病、蛋白尿的患者。妊娠、高血钾、双肾动脉狭窄是其绝对禁忌证。怀孕6～9个月时应用可引起羊水过少、新生儿无尿、颅骨发育不全、肺发育不全和(或)胎儿或新生儿死亡。适应人群和使用注意事项刺激性干咳是ACEI常见的不良反应,其发生率估计在0～44%,亚洲人群较西方人群发生率高;血管神经性水肿,发生率较低,可发生嘴、舌头和上呼吸道的特异性改变以及肠道的血管性水肿。ARB类药物其适应人群是2型糖尿病肾病,蛋白尿、糖尿病微量蛋白尿、左心室肥厚、服用ACEI发生咳嗽者。绝对禁忌证同ACEI类药物。2007ESH/ESC高血压指南将ARB的强适应证增加至8种:即心力衰竭、心肌梗死后、糖尿病肾病、蛋白尿/微量蛋白尿、左室肥厚、房颤、代谢综合征、ACEI导致咳嗽。ACEI及ARB类药物的最大优势是在降压同时,脏器保护的证据最多。因此,也是近年来选择较多的降压药物。低肾素型高血压患者对ACEI单药治疗的反应较差,加用利尿药可刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),增强ACEI的降压作用,使患者获得更充分的效果。另外,噻嗪类利尿药可以预防ACEI引起的高钾血症,而ACEI则