第七章-药物与介质、辅料的相互作用

第七章药物与介质、辅料的相互作用概述相互作用药物与药物药物与辅料－－临床上的药物相互配伍－－物理药剂学的重点如克林霉素与红霉素有拮抗作用，不能联合使用；又如维生素C包合后，能提高其稳定性；如乙酰水杨酸片剂中，不能采用硬脂酸镁做润滑剂；第一节药物受pH值变化的影响一、配伍时pH值变化对药物性质的影响主要针对药物与注射液配伍后•葡萄糖液灭菌后pH在3.5～5.5之间；生理盐水则在5.5～6.0之间。第一节药物受pH值变化的影响二、体内pH值对药物吸收的影响如：某药物在胃内比在肠道中降解快。若药物在胃内的排空速率可能影响它的生物利用度及药效。消化道不同部位及血液的pH值第二节阴阳离子药物间的相互作用阴阳离子的作用Irvin认为离子对：①降低中性物质与溶液的吸引力，亲脂性↑；②可促进带电药物的吸收.第二节阴阳离子药物间的相互作用同离子作用实际上，常见为“盐析”作用。•盐析：系指溶液中加入无机盐类而使某种物质溶解度降低而析出的过程。•如：盐酸小檗碱＋生理盐水→小檗碱↓沉淀第二节阴阳离子药物间的相互作用邻氯青霉素钠氯丙嗪磷酸可待因麻黄碱邻氯青霉素钠与氯丙嗪、磷酸可待因、麻黄碱等混合时，发生↓；5h抗菌效力降低20%；5d降低99%。第三节药物的螯合作用药物的螯合系指药物与金属原子或离子之间相互作用，形成环状配位结构的配位化合物，也称金属螯合物，简称螯合物。金属离子的来源：生产设备、包装容器等金属部件。第三节药物的螯合作用一、药物金属螯合物结构特征1.螯合剂的结构特征•①分子中含有几个环，以五元环、六元环最稳定；•②性质十分稳定，导致其溶解度大大降低；•③大都具有特殊的颜色。第三节药物的螯合作用一、药物金属螯合物结构特征2.螯合剂的结构类型含氮螯合1,10-菲绕啉含氧螯合酒石酸含氮、氧螯合8-羟基喹啉含硫螯合铜锌灵红色与Cu生成紫红色发蓝光黄色第三节药物的螯合作用二、药物金属螯合物的稳定常数螯合物与配合物螯合物配合物金属非螯配合物转化为螯合物是自发反应；金属螯合物与具有相同配位原子的非螯配合物相比，其稳定性大大增加，但药效可能降低。第三节药物的螯合作用四、药物金属螯合剂的应用1.解毒、抗菌和化学治疗作用•①解毒•②抗菌–螯合物对敏感的微生物有毒性；•③化学治疗水杨酸铅顺铂第三节药物的螯合作用四、药物金属螯合剂的应用2.螯合物在药物制剂中的作用•螯合作用可以影响到药物的作用：•产品中加入适量螯合剂（EDTA-Na），主要的目的是延缓或阻止金属离子对药物的催化降解作用；增加肠道的吸收＋→↓影响药物吸收与作用第四节药物的络合作用一、药物络合物的形成与类型电子供体+电子受体通过氢键形成：X-H-Y1.传荷络合物2.氢键络合物第五节药物与环糊精衍生物包合作用药物的包合－－络合作用系指利用大分子材料装载小分子药物的操作。形成的体系称为包合物，亦称分子胶囊。•大分子材料－－主分子；•小分子药物－－客分子.第五节药物与环糊精衍生物包合作用包合物的特点：1.提高药物稳定性；2.增加药物溶解度；3.液体药物粉末化、防止挥发性成分挥发；4.掩盖不良气味、降低药物的刺激性和不良反应；5.调节药物溶出速率、提高生物利用度等.第五节药物与环糊精衍生物包合作用包合材料最常用的为环糊精（Cyclodextrin，简称CYD）•是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6～12个D-吡喃葡萄糖单元；α、β、γ-CYD分别由6、7、8个葡萄糖分子构成.β-CYD第五节药物与环糊精衍生物包合作用β-CYD的化学结构与基本性质具有稳定的圆柱形三维空间结构；三维环的顶部和底部有氢氧基；内部是不亲水的糖苷基；第五节药物与环糊精衍生物包合作用包合物的包合原理1.环糊精内部呈疏水性，并大量覆盖；2.当客分子体积大小与主体分子内径相当时，客分子全部或部分嵌入主分子中；3.主客分子通过范德华力（氢键作用）结合，客分子易于释放，主分子骨架不发生改变.全部嵌入部分嵌入第五节药物与环糊精衍生物包合作用环糊精的制备方法饱和溶剂法•①将CYD溶于水中形成饱和溶液；•②加入客分子药物，混合，并搅拌；–如客分子极性较低，可以用适当有机溶剂（乙醇、甲醇等）溶解；•③盐析沉淀或冷冻干燥法得到固体.第五节药物与环糊精衍生物包合作用环糊精包合物在药物制剂中的应用改善溶解度增加稳定性降低毒副作用提高生物利用度达到缓释目的液体药物固体化掩盖不良气味水中溶解度提高3.3倍。前列腺素E1＋CYD，可避免光、氧、热及水解的影响。氯丙嗪＋CYD，可降低其溶血反应。主要是提高药物在水中的溶解度与溶解速度。γ-CYD溶解度好；β-CYD溶解度较差。液体药物粉末化后，可进一步制成散、片、胶囊，甚至注射剂等。大蒜油＋CYD，可消除其臭味。第五节药物与环糊精衍生物包合作用β-CYD的衍生物1.衍生物的种类•亲水性衍生物–甲基-β-CYD、羟丙基-β-CYD，糖基-β-CYD等，均能溶于水，提高药物生物利用度；•疏水性衍生物–乙基化-β-CYD，按取代程度不同，溶解度下降，可作为水溶性药物缓释载体。β-CYD本身水溶解度较小，因此其应用受到了较大的限制！第五节药物与环糊精衍生物包合作用β-CYD的衍生物2.衍生物的溶解度第六节药物与蛋白质的结合作用一、药物与蛋白质的结合P325药物进入血浆后•游离型药物：未被血浆蛋白结合的药物;–能透过生物膜，进入到相应的组织或靶器官搜集整理，产生效应或进行代谢与排泄。•结合型药物：药物与血浆蛋白结合。–暂时失去药理活性，结合型体积增大，不易通过血管壁，暂时“储存”于血液中。第六节药物与蛋白质的结合作用一、药物与蛋白质的结合血浆白蛋白•由单一多肽链组成，等电点为4.9；•是两性的，能够与酸性和碱性药物结合；•药物与白蛋白的结合是可逆的。第六节药物与蛋白质的结合作用一、药物与蛋白质的结合药物与蛋白质结合的部位•①阴离子：与氨基酸的N＋原子结合；•②阳离子：与氨基酸的COO-基结合；•③非离子：通过静电作用结合.特点：•属于传荷络合作用，因此具有可逆性、饱和性与竞争性。第六节药物与蛋白质的结合作用三、药物与蛋白质结合对药物作用的影响1.对药物吸收的影响•药物脂性↑，蛋白结合率↑，吸收变慢；2.对药物药理作用的影响•药物进入血脑屏障的程度取决于游离型药物的浓度；3.对抗生素药物作用的影响•游离型的才具有抗菌活性，结合率↑，C↓，效果↓。4.对药物转运的影响•结合型体积↑，过膜能力↓，起效、排泄都受到影响。第六节药物与蛋白质的结合作用药物与蛋白结合在制剂中的应用白蛋白微球以白蛋白为载体，包裹药物形成的1～500µm的球状实体。如：喜树碱-白蛋白微球服用后，药物从微球中缓慢释放出来,减小喜树碱与正常组织细胞的接触，降低毒性，并延长了药物在体内的半衰期，同时白蛋白经消化、吸收，给机体提供营养。PC第七节药物与天然辅料相互作用一、药物与磷脂相互作用1.磷脂的分类P330第七节药物与天然辅料相互作用一、药物与磷脂相互作用1.磷脂的特征具有一个极性头和两个非极性的尾；极性头：磷酸基＋季铵盐；非极性尾：16～20个碳的脂肪酸链；通常，两条脂肪链长度不等。磷脂硬脂酸钠第七节药物与天然辅料相互作用一、药物与磷脂相互作用3.药物磷脂复合物的应用－－脂质体磷脂生物膜第七节药物与天然辅料相互作用一、药物与磷脂相互作用脂质体的载药机理第七节药物与天然辅料相互作用一、药物与磷脂相互作用脂质体的特点•①靶向性和淋巴定向性•②缓释性•③细胞亲和性与组织相容性具有肝、脾网状内皮系统的被动靶向性；将药物包封于脂质体内，可以减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放，延长药物的作用时间；脂质体是类似生物膜结构的泡囊，对正常组织和细胞无损害和抑制作用；第七节药物与天然辅料相互作用二、药物与明胶相互作用1.药物与明胶形成复合物明胶是天然多肽的聚合物，由纤维蛋白构成；其中甘氨酸＋丙氨酸＋脯氨酸＋羟基脯氨酸占总量的近70%；平均分子量在15万～25万之间；酸法A明胶碱法B明胶等电点为9.0；等电点为4.8～5.2；体系pH不同，明胶分子荷电不同，与带相反电荷的药物形成复合物。第七节药物与天然辅料相互作用胰岛素与明胶复合物制备胰岛素是一种肽类物质，很容易被胃肠中的酶分解。因此胰岛素多采用皮下注射给药；但反复的注射，不仅要求高，且成本也多；胰岛素等电点为5.3，且荷正点；B型明胶等电点为4.8～5.2，当体系pH值在5.2以上时，明胶带负电；胰岛素与明胶形成的复合物，可减少胃肠道对胰岛素活性的破坏作用。第七节药物与天然辅料相互作用肝素钠与明胶复合物制备肝素含有大量硫酸基和羧基当体系pH值为8～9时，开始荷负电！选择何种类型的明胶？？第七节药物与天然辅料相互作用三、药物与甲壳质相互作用甲壳质与壳多糖甲壳质壳多糖带正电荷的聚合物相对分子量100万～200万相对分子量30万～60万由于甲壳质荷正电，可以带负电荷的药物形成复合物。第七节药物与天然辅料相互作用药物与甲壳质复合物的制备与应用甲氨蝶呤与甲壳质•甲氨蝶呤对胃肠道刺激性很大，可引起口腔炎、口唇溃疡、咽炎、恶心、呕吐、胃炎及腹泻等。壳多糖甲氨蝶呤pH值为5.0