第三章-系统性红斑狼疮

第九篇结缔组织病和风湿性疾病第三章系统性红斑狼疮(SystemicLupusErythematosus,SLE)胡绍先学时数：2学时1、掌握SLE的临床表现、诊断和鉴别诊断及其防治措施。2、了解SLE病因、发病机制和病理特点。3、了解SLE的免疫学检查项目。讲授目的和要求讲授主要内容概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗SLE是一种临床表现有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫病。SLE患者血清具有以抗核抗体为主的多种自身抗体。以病情缓解和急性发作交替为特点。SLE多见于女性，好发于20～40岁的育龄女性。我国的患病率为1/1000。概述确切病因未明，与多种因素有关。1.遗传：部分患者亲属中SLE的发病率高。易感基因：如HLA-II类的DR2，DR3频率异常，并与自身抗体种类和症状有关；DR4减少SLE与狼疮肾炎的易感性等。2.环境因素：日光、紫外线、药物、微生物病原体等。3.雌激素：发病在更年期前女性多，男:女=1:9。病因发病机制易感者紫外线病原体免疫耐受性减弱Th免疫异常T细胞和NK细胞功能失调，B细胞持续活化1、多种致病性自身抗体2、致病性免疫复合物血细胞和组织损伤病理主要病理改变为炎症反应和血管异常中小血管因免疫复合物的沉积或抗体直接的侵袭而出现管壁的炎症和坏死，继发的血栓使管腔变窄，导致局部组织缺血和功能障碍。受损器官的特征性改变1、苏木紫小体；2、“洋葱皮样”病变。WHO将狼疮肾炎的肾小球病变分六型：正常或轻微病变型（I型）；系膜病变型（II型）；局灶增殖型（III型）；弥漫增殖型（IV型）；膜性病变型（V型）；肾小球硬化型（VI型）。临床表现一、全身症状：发热最常见；疲倦、体重下降等。二、皮肤黏膜：80％患者在病程中出现皮疹。颊部蝶形红斑，最具特征性；盘状红斑指掌部或甲周红斑蝶形红斑掌部红斑网状青斑雷诺现象光过敏(photosensitivity)网状青斑（livedoreticularis）口腔无痛性溃疡(oralulcers)脱发（alopecia）雷诺现象(raynaud'sphenomenon)与SLE相关的特殊皮肤类型：①亚急性皮肤型红斑狼疮(subacutecutaneouslupuserythematosus，SCLE)皮疹广泛，位于暴露部位，病变浅表，呈对称性，有时可形成疱状或大疱状，愈合不留癍痕。②深层脂膜炎型(panniculitis—lupusprofundus)较少见，累及真皮深层及皮下脂肪层，不累及表皮，表现为皮下结节。三、浆膜炎：中小量胸腔积液、心包积液。四、肌肉骨骼关节痛是常见症状，伴红肿和畸形者少见。少数股骨头坏死。肌痛，肌炎。五、狼疮肾炎（lupusnephritis,LN)约75％患者有LN的临床表现，出现尿异常、氮质血症、肾性高血压等，晚期发生尿毒症。可表现为慢性肾炎型、肾病综合征型，偶可为急进性肾炎型。六、心血管心包炎，心肌损害，心瓣膜病，周围血管病变等。可有气促、心前区不适、心律失常，甚至发生心力衰竭导致死亡。七、肺35%患者有双侧中小量胸腔积液狼疮性肺炎肺间质性病变肺动脉高压八、神经系统神经精神狼疮（neuropsychiatriclupus，NP）提示SLE病情活动。病变累及脑表现为头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍；或为幻觉、妄想、猜疑等各种精神障碍症状。脊髓、周围神经均可受累。九、消化系统消化系统症状与肠壁和肠系膜的血管炎有关。约30%患者有食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等。约40％患者血清转氨酶升高，少数可并发急腹症，如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻。十、血液系统贫血见于约60%的活动期SLE，10%属自身免疫性溶血性贫血。（Coombs试验阳性）40%患者白细胞减少（抗中性粒细胞胞浆抗体可能阳性），约20%患者有血小板减少（抗血小板抗体阳性）。约20%患者有轻～中度淋巴结肿大，病理检查示淋巴组织反应性增生，少数为坏死性淋巴结炎。约15%患者有脾大。十一、眼：约15%患者有视网膜血管炎；另外血管炎可累及视神经。抗磷脂综合征(antiphospholipidantibodysyndrome,APS)临床表现为动脉和（或）静脉血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，血清抗磷脂抗体阳性。APS出现在SLE者为继发性APS。干燥综合征（Sjögren’ssyndrome,SS）SS是一种主要累及外分泌腺体的慢性自身免疫性炎症，分为原发性和继发性两类。约30%的SLE患者有继发性SS，表现为口、眼干燥，腮腺肿大，抗SSA（+），抗SSB（+）。实验室和其他检查血常规异常代表血液系统损害。尿常规异常代表肾脏受损情况，可出现血尿、蛋白尿、管型尿等。血生化指标异常：白蛋白，球蛋白，严重肾损害者尿素氮，肌酐。血沉增快表示疾病控制尚不满意。（一）抗核抗体谱1．抗核抗体（antinuclearantibodies，ANA）ANA是筛选结缔组织病的主要试验。见于几乎所有的SLE患者。它的特异性低，其阳性不能作为SLE与其他结缔组织病的鉴别。2．抗dsDNA抗体诊断SLE的标记抗体之一。多出现在SLE的活动期。自身抗体ANA（+）均质型ANA（+）斑点型3.ENA抗体（1）抗Sm抗体：诊断SLE的标记抗体之一。特异性99％，敏感性25％。它的阳性不代表疾病活动性。（2）抗RNP抗体：阳性率40％。（3）抗SSA(Ro)抗体：往往出现在SCLE、SLE合并干燥综合征及新生儿红斑狼疮的母亲。（4）抗SSB(La)抗体：其临床意义与抗SSA抗体相同。（5）抗rRNP抗体：阳性说明病情活动，提示有NP狼疮或其他重要内脏的损害。（二）抗磷脂抗体：包括抗心脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性等。（三）抗组织细胞抗体：有抗红细胞抗体，以Coombs试验测得。抗血小板相关抗体导致血小板减少。抗神经原抗体多见于NP狼疮。（四）其他：有少数的患者血清中出现类风湿因子和抗中性粒细胞胞浆抗体p–ANCA。补体常用的有总补体（CH50）、C3、C4的检测。C3下降是SLE活动的指标之一。C4低下除表示SLE活动性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表现。病理检查一、狼疮带试验用免疫荧光法检测皮肤的真皮和表皮交界处有否免疫球蛋白（Ig）沉积带。SLE的阳性率约为50%，狼疮带试验代表SLE活动性。狼疮带试验阳性二、肾活检病理对狼疮肾炎的诊断、治疗和预后估计均有价值。系膜增殖型肾小球肾炎硬化型肾小球肾炎NP的免疫复合物沉淀X线及影像学检查X线平片、MRI、CT有助于早期发现器官损害。超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏感性而有利于早期诊断。多浆膜腔积液1.颧部红斑(Malarrash)2.盘状红斑(Discoidrash)3.光过敏(Photosensitivity)4.口腔溃疡(Oralulcers)5.关节炎(Arthritis)6.浆膜炎(Serositis)7.肾病变(Renaldisorder)8.神经系统病变(Neurologicdisorder)9.血液系统异常(Hematologicdisorder)10.免疫学异常(Immunologicdisorder)11.抗核抗体阳性(Positiveantinuclearantibodies)如果11项中有≥4项阳性(包括在病程中任何时候发生的)，则可诊断为SLE，其特异性为98％，敏感性为97%。诊断标准SLE分类标准（美国风湿学会1982年）SLE病情的判断疾病的活动性常用SLE疾病活动指数（SLEDAI）进行评估。疾病的严重性依据受累器官的部位和程度。伴心、脑、肾等主要脏器受累，发生自身免疫性溶血或血小板减少伴出血倾向时表明病变严重。感染、高血压、糖尿病等合并症使病情加重。鉴别诊断需与各种皮炎、癫痫病、精神病、特发性血小板减少性紫癜、原发性肾小球肾炎、药物性狼疮、类风湿关节炎及其他结缔组织病等进行鉴别。治疗早期诊断、早期治疗。治疗原则：疾病活动且病情重的患者，予强有力的药物控制，病情缓解后，则接受维持性治疗。治疗需个体化。心理治疗，使患者对疾病建立乐观情绪；急性活动期要卧床休息，病情稳定的慢性患者可适当工作；避免诱发因素和刺激避免使用可诱发狼疮的药物，避免强阳光曝晒和紫外线照射，生育期妇女注意避孕，及早发现和治疗感染。一般治疗糖皮质激素（glucocorticoid,GC）根据病情以及对激素的反应行个体化使用。对不甚严重病例，可先试用大剂量泼尼松每日1mg/kg，晨起顿服。若病情好转，继续至4～8周，然后逐渐减量，每1～2周减10％。泼尼松减至小剂量时(每日0.5mg/kg)，减量应更慢。激素冲击疗法：用于急性暴发性危重SLE，即用甲泼尼龙l000mg/d，连用3天，接着使用大剂量泼尼松如上述。不良反应如向心性肥胖、血糖升高、高血压、诱发感染、股骨头无菌性坏死、骨质疏松等，应密切监测。常用激素的等效剂量泼尼松5mg、甲泼尼龙4mg、地塞米松0.75mg大剂量激素联用免疫抑制剂治疗4～12周，激素在病情允许情况下，宜尽快减小剂量。免疫抑制剂对较严重的SLE，应用大剂量激素联合免疫抑制剂，有利于更好地控制SLE活动，减少SLE暴发，以及减少激素的需要量。应监测免疫抑制剂的不良反应。（一）环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）CTX冲击疗法，每次剂量10～16mg／kg，每2周～4周冲击1次，冲击6次后，改为每3个月冲击1次，至活动静止后1年，才停止冲击。CTX的不良反应，如胃肠道反应、脱发、肝损害及骨髓抑制等，当血白细胞3×109／L时，暂停使用。（二）硫唑嘌呤（azathioprine）疗效不及CTX好，适用于中等度严重病例，脏器功能恶化缓慢者。剂量为每日口服2mg／kg。（三）环孢素（cyclosporin）如果大剂量激素联合免疫抑制剂使用4～12周，病情仍不改善，应加用环胞素，每日5mg／kg，分2次服，服用3个月，以后逐渐减量至每日3mg／kg维持治疗，注意肝、肾损害。（四）麦考酚吗乙酯(mycophenolatemofetil，MMF)可与激素，或其他免疫抑制剂同时应用。（五）羟氯喹(hydroxychloroquine)对皮疹、关节痛及轻型患者有效。久服后可能对视力有一定影响。（六）雷公藤总苷(tripterygiumGlycosides)对SLE有一定疗效，不良反应较大，如对性腺的毒性。静脉注射大剂量免疫球蛋白(IVIG)适用于某些病情严重而体质极度衰弱者或（和）并发全身性严重感染者。一般每日0.4g/kg，静脉滴注，连用3～5天为一疗程。大剂量丙种球蛋白轻型：以皮损和(或)关节痛为主，可选用羟氯喹(或氯喹)，辅以非甾体抗炎药。治疗无效应尽早服用激素，每日量为泼尼松0.5mg/kg。一般型：有发热、皮损、关节痛及浆膜炎，并有轻度蛋白尿者，用泼尼松，每日量为0.5mg～1mg/kg。重型：病情较重，伴心、脑、肾等主要脏器受累，发生溶血性贫血或血小板减少伴出血倾向时，予泼尼松每日1mg／kg或(和)甲泼尼龙冲击疗法，同时免疫抑制剂治疗。缓解期：每日晨服泼尼松7.5mg。药物治疗方案泼尼松每日1mg／kg或(和)甲泼尼龙冲击疗法。同时CTX冲击，待病情好转后可以改为口服或改用硫唑嘌呤。对CTX无效者可服用MMF或环孢素。肾功能不全者可采用透析疗法。对症治疗狼疮肾炎的治疗NP狼疮的治疗甲泼尼龙冲击疗法和泼尼松每日lmg/kg。同时CTX冲击。鞘内注射地塞米松10mg及甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)10mg，每周一次。有抽搐者同时予以抗癫痫药、降颅内压等支持对症治疗。血液系统异常的治疗溶血性贫血或(和)血小板减少予甲泼尼龙冲击和泼尼松每日1mg／kg，IVIG。抗磷脂抗体综合征予抗血小板药及华法林。成分输血严重自身免疫性溶血性贫血者，予洗涤红细胞输注；血小板低于20×109/L，有出血倾