狼疮性肾炎幻灯

狼疮性肾炎山东大学齐鲁医院（青岛）系统性红斑狼疮SLE是一类临床表现多系统、多器官损伤及血清中存在一种或多种自身抗体尤其抗ds-DNA抗体为特征的弥漫性结缔组织病。肾脏损害最常见(LN)。育龄期女性多发。蝶形红斑网状青斑甲周红斑盘状红斑光过敏“狼疮”发【病因】①遗传倾向②同一地区不同人种患病率不同③同卵孪生发病率5-10倍于异卵孪生④自身抗体易感基因。有HLA-III类C2或C4的缺损，HLA-II类的DR2、DR3频率异常，它们的异常又和自身抗体种类和症状有关。人类免疫缺陷病毒（HIV-1）、致癌RNA病毒及某些细菌脂多糖①紫外线②某些药物（如普鲁卡因酰胺、肼苯哒嗪）及食物（如苜蓿类、鱼油）①育龄期女性②妊娠遗传因素雌激素环境因素感染因素系统性红斑狼疮诊断1.颧部红斑平的或高于皮肤的固定性红斑2.盘状红斑面部的隆起红斑，上覆有鳞屑3.光过敏日晒后皮肤过敏4.口腔溃疡经医生检查证实5.关节炎非侵蚀性关节炎，≥2个外周关节6.浆膜炎胸膜炎或心包炎7.肾损害蛋白尿≥0.5g/d或细胞管型尿8.神经系统异常癫痫发作或精神症状9.血液系统异常溶血性贫血或血白细胞减少或淋巴细胞绝对值减少或血小板减少10.免疫学异常抗dsDNA或抗Sm抗体阳性或抗磷脂抗体阳性（包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性＞6个月三项中一项阳性）11.抗核抗体抗体阳性系统性红斑狼疮分类标准（1997年修订，美国风湿病学会）下述11项中，如有4项≥阳性（包括在病程中任何时侯发生的），则可确诊，其特异性、敏感性均达96%。2009SLICC（国际协作组）修改的ACR系统性红斑狼疮分类标准临床标准1.急性或亚急性皮肤狼疮2.慢性皮肤狼疮3.口腔/鼻溃疡4.不留瘢痕的脱发5.炎症性滑膜炎，内科医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛6.浆膜炎7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态9.溶血性贫血10.白细胞减少（至少一次4000/mm3）或淋巴细胞减少（至少一次1000/mm3）11.至少一次血小板减少(100,000/mm3)免疫学标准1.ANA高于实验室参考值范围2.抗ds-DNA高于实验室参考值范围（ELISA法另外，用此法检测，需两次高于实验室参考值范围）3.抗sm阳性4.抗磷脂抗体①狼疮抗凝物阳性②梅毒血清学试验假阳性③抗心磷脂抗体-至少两倍正常值或中高滴度④抗β2糖蛋白1阳性5.低补体①低C3②低C4③低CH506.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性2009SLICC（国际协作组）修改的ACR系统性红斑狼疮分类标准2009SLICC（国际协作组）修改的ACR系统性红斑狼疮分类标准患者如果满足下列条件至少一条，则归类于系统性红斑狼疮：1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性；2.患者满足分类标准中的4条，其中包括至少一条临床标准和一条免疫学标准。SLE活动度的判断：SLEDAI(1)抽搐，8分；(2)精神异常，8分；(3)器质性脑病，8分；(4)视力障碍，8分；(5)颅神经损害，8分；(6)狼疮性头痛，8分；(7)脑血管意外，8分；(8)血管炎，8分；(9)关节炎，4分；(10)肌炎，4分；(11)尿沉渣有红细胞或颗粒管型，4分；(12)血尿(5个RBC/HP)，4分；(13)蛋白尿，4分；(14)脓尿(5WBC/HP)，4分(15)新皮疹，2分；(16)脱发，2分；(17)粘膜溃疡，2分；(18)胸膜炎，2分；(19)心包炎，2分；(20)低补体血症，2分；(21)抗ds-DNA抗体滴度升高，2分；(22)发热(38℃)，1分；(23)血小板减少(10万/mm3)，1分；(24)血白细胞减少(WBC3000/mm3)，1分。0-4分静止期；5-9分轻度活动；10-14分中度活动；15分重度活动狼疮性肾炎(lupusnephritisLN)LN:是SLE累及肾脏的表现1.SLE患者中50－80％有LN的临床表现2.SLE患者中90－100％有LN的病理表现3.LN是继发肾脏疾病常见的一种4.肾衰竭是SLE的常见死因狼疮性肾炎（LN）诊断标准持续蛋白尿＞0.5g/24h或＞3+细胞管型包括：红细胞、血红蛋白、颗粒型、管型、混合型最佳标准是肾病理证实免疫复合物介导的肾小球肾炎符合LN。尿蛋白/肌酐＞0.5尿沉渣＞5个RBC或5个WBC/hpf缺乏感染情况下LN临床表现肾脏表现单纯尿检异常：即临床上仅表现为蛋白尿和镜下血尿，肾功能正常。肾脏病理改变较轻。急性肾炎综合征或急进性肾炎综合征：此类患者的肾脏表现通常为弥漫增殖性改变且伴有明显的狼疮活动性变化，临床应予重视。肾病综合征：表现为大量蛋白尿及明显的浮肿，通常是膜性肾病或弥漫增殖性改变。慢性肾功能不全：在狼疮性肾炎的晚期，患者常表现为尿毒症。既往活动性系统性红斑狼疮的表现往往趋于静止，如抗体效价降低，狼疮的症状改善，临床上常可能忽视狼疮的存在。肾脏表现1.关节炎或关节痛；2.皮疹，如蝶形红斑、盘状红斑、指趾末断充血疹、类似药疹的全身性充血性皮疹；3.贫血、白细胞减少及血小板减少；4.多浆膜炎，如原因不明胸膜炎、心包炎及腹水征；5.年轻女性患者或孕龄妇女出现持续性蛋白尿等；6.原因不明的发热；7.脱发、乏力；8.血清补体水平降低。肾外表现肾活检的指征和意义（ACR）所有存在活动性LN临床证据、先前未治疗的患者均应接受肾脏活检（除非有严格禁忌）。以下几种情况更应行肾脏活组织检查：无明显诱因(败血症、低容量、药物等因素)的血肌酐升高24h尿蛋白定量＞1.0g连续2次以上尿蛋白≥0.5gd，合并血尿(≥5红细胞高倍视野)或细胞管型肾活检的指征（EULAR）LN肾脏穿刺指征应放宽，所有肾脏受累的征象。尤其尤其是反复24h尿蛋白≥0.5g，以及肾小球源性血尿和(或)细胞管型等。肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate，GFR)＜30mlmin的患者：成人肾脏须大于9cm才可考虑。穿刺最好在发病后的1个月内、使用免疫抑制剂之前进行。I型轻微病变性狼疮性肾炎II型系膜增殖性狼疮性肾炎III型局灶性狼疮性肾炎III（A）：活动性病变—局灶增殖性LNIII（A/C）：活动和慢性化病变—局灶增殖和硬化性LNIII（C）：慢性非活动性病变—局灶硬化性LNIV型弥漫性狼疮性肾炎IV-S（A）节段增殖性IV-G（A）球性增值性IV-S（A/C）节段增殖和硬化性Ⅴ型膜性狼疮性肾炎（可以合并III、IV、VI型）Ⅵ型终末硬化性狼疮性肾炎(Weening,JJ,etal.KidneyInt2004;65:521-530)狼疮性肾炎的病理组织学分类（ISN国际肾脏病学会/RPS肾脏病理学会2003）IV-G（A/C）IV-S（C）IV-G（C）狼疮性肾炎治疗狼疮性肾炎治疗目标最终目标为长期保护肾脏功能，预防疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量，提高生存率。应尽量达到完全缓解：即尿蛋白肌酐比＜50mgmmol(尿蛋白＜0.5gd)，且肾功能正常或接近正常(GFR在正常范围±10%以内)。部分缓解：为蛋白尿降低≥50%和肾功能正常或接近正常。治疗目标最好在治疗开始后6个月内达到，最迟不能超过12个月。狼疮性肾炎治疗策略（ACR/EULAR）治疗可分两阶段进行ACR称为诱导缓解和维持缓解EULAR命名为初始治疗和后续治疗。狼疮性肾炎基础治疗ACR指南（2012）•考虑到有数据表明HCQ可减少远期肾脏损害，因此让所有患者接受HCQ治疗的建议很重要。•建议所有蛋白尿≥0.5g/d或蛋白/肌酐比率相当的患者接受ACEI或ARB治疗。•建议维持血压在≤130/80mmHg。•低密度脂蛋白胆固醇水平＞100mg/dL的患者用他汀治疗。EULAR还对一些治疗细节做出陈述，如钙剂和维生素D的补充，预防接种需采用死疫苗，血白蛋白＜20gL或抗磷脂抗体综合征患者需抗凝治疗等。LN分型治疗I型及II型LNACR:Ⅰ和Ⅱ型不需要免疫抑制剂治疗EULAR:尿蛋白＞1gd的Ⅱ型LN患者若存在肾小球源性血尿，可单用低到中剂量激素(泼尼松0.25～0.5mg·kg－1·d－1)或联合应用硫唑嘌呤(azatharaprine，AZA)1～2mg·kg－1·d－1。LN分型治疗Ⅲ型和Ⅳ型LN(ACR)ACR:推荐诱导缓解期均可予0.5～1g/d的大剂量激素冲击治疗3d，之后行序贯泼尼松0.5～1mg/kg·d治疗，几周后逐渐减量至最小有效维持量。同时选择环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)或霉酚酸酯(mycophenolatemofetil，MMF)治疗CTX剂量可采用500～1000mg/m2体表面积，1次/月静脉输注，共6个月;或500mg，每2周1次静脉输注，共12次。MMF使用剂量则根据人种不同进行选择，2～3gd口服(亚洲人剂量为2gd)，治疗6个月。6个月后评估疗效.如病情改善，则可改为MMF1～2g/d或AZA2mg/kg.d维持治疗。如病情未改善，则可行第2轮大剂量激素冲击治疗、重新序贯和减量，同时将CTX及MMF方案互换，剂量同上，再治疗6个月;如仍未缓解，可考虑应用利妥昔(抗CD20)单抗、贝利单抗(belimumab，anti-BLySBAFF)或钙调磷酸酶抑制剂(如环孢素A或他克莫司等)等二线治疗方案。LN分型治疗Ⅲ型和Ⅳ型LN(EULAR)初始治疗：建议甲泼尼龙500～750mg/d治疗3d，之后序贯泼尼松0.5mg/kg.d共4周，在之后的4～6个月期间，将激素用量减至≤10mgd维持。部分严重的肾病或肾外狼疮序贯剂量可提高至0.7～1mg/kg.d，前3个月治疗无改善者推荐再次激素冲击治疗。MMF的推荐剂量为3gd，CTX则采取小剂量用法(每2周500mg静脉输注1次)。AZA2mg/kg.d也可用于有MMF和CTX禁忌的患者作为初始治疗，但复发率往往更高。后续治疗：经初始治疗6个月如患者病情改善，则进入后续治疗阶段，可改为MMF2g/d或AZA2mg/kg·d联合小剂量泼尼松5～7.5mg/d治疗，维持至少3年。随后如病情持续稳定，可首先考虑停用激素。对于初始治疗无改善者，可将MMF和CTX方案互换，或直接给予利妥昔单抗。EULAR还指出，MMF对非洲裔患者更加有效，且可以用于GFR＜30ml(min·1.73m2)的患者。在部分有不良预后因素(如急性肾功能恶化，病理提示有严重细胞性新月体及纤维素样坏死等)的患者，可加大CTX使用剂量，如静脉用0.75～1g/m2体表面积共6个月或口服2～2.5mg/kg·d共3个月。LN分型治疗V型LN对于合并Ⅲ型或Ⅳ型的Ⅴ型LN，治疗推荐与单纯的Ⅲ型或Ⅳ型一致。LN分型治疗V型LN对于单纯的Ⅴ型LN，ACR和EULAR一致认为诱导缓解治疗首选MMF(2～3gd)+泼尼松(0.5mg/kg·d)，6个月后如改善则改用MMF1～2g/d或AZA2mg/kg·d维持治疗，如无改善改用CTX、钙调磷酸酶抑制剂或利妥昔单抗。LN分型治疗VI型LN以替代治疗为主，不推荐积极应用激素和免疫抑制剂治疗，激素和免疫抑制剂依照患者其他脏器受累情况使用。（ACR/EULAR）EULAR指南中提及了替代治疗方式的选择:仍在使用免疫抑制剂的患者尽量避免腹膜透析，以避免增加感染发生率。对于抗磷脂抗体阳性的患者，如采取血液透析应警惕血管通路血栓形成。如考虑行肾移植术，需选择患者狼疮活动度在较低水平至少3～6个月的时机进行。LN其他治疗EULAR：对于抗磷脂抗体综合征相关肾病(APS-associatednephropathy)患者，需给予羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)和(或)抗凝、抗血小板治疗。A