特发性肺纤维化(IPF)-药物治疗选择

特发性肺纤维化(IPF)药物治疗选择•1目录•2•IPF疾病简介•01•IPF指南推荐•02•IPF药物治疗选择•03ILD/DPLD概念•间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD）：也称为弥漫性实质性肺病（Diffuseparenchymallungdisease，DPLD），是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。•特发性间质性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonias，IIPs）：即目前病因不明的间质性肺炎，属于ILD疾病谱的一组疾病。••已知病因或相关因素：•结缔组织病•职业因素•药物副作用•特发性间质性肺炎•肉芽肿性：•肉状瘤病•过敏性肺泡炎•感染•其他类型，例如：•淋巴管平滑肌增多症•组织细胞增生症X•ILD•特发性肺纤维化•急性间质性肺炎•隐源性机化性肺炎•呼吸性细支气管炎伴ILD•脱屑性间质性肺炎•非特异性间质性肺炎•特发性淋巴细胞性间质性肺炎•主要的•不能分类的•罕见的•特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症•慢性纤维性•吸烟相关•急性和亚急性•ATSandERS.AmJRespirCritCareMed2002;165:277–304;ATSandERS.AmJRespirCritCareMed2013;188:733–748.间质性肺部疾病（ILD）IPF的概念需要与ILD和IIP进行区分间质性肺疾病(ILD)•是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称特发性间质性肺炎(IIP)•是一种病因不明的间质性肺炎，属于ILD疾病谱的一组疾病IPF•IIP分为主要的IIP、罕见的IIP和未分类的IIP•IPF是主要的IIP中最为重要的一种类型中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2016;39(6)427-432.间质性肺病(ILD)-ILD--包含200多种疾病•*Notanestablishedclinicaldiagnosis.•1.ATS/ERS.AmJRespirCritCareMed2002;165:277-304.2.TravisWDetal.AmJRespirCritCareMed2013;188:733-48.•特发性间质性肺炎(IIPs)1,2•特发性肺纤维化(IPF)•特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP)•呼吸性细支气管炎-伴间质性肺病（RB-ILD）•脱屑性间质性肺炎（DIP）•隐原性机化性肺炎（COP）•急性间质性肺炎（AIP）•过敏性肺泡炎(HP)•自身免疫ILDs（AI-ILD）•类风湿性关节炎ILD(RA-ILD)•干燥综合征ILD•系统性红斑狼疮（SLE）ILD•多发性肌炎和皮肌炎（PM/DM）ILD•混合性结缔组织病（MCTD）ILD•系统性硬化症（SSc）ILD(SSc-ILD)•其他结缔组织病（CTD）ILDs•结节病•其他ILDs•ILD•特发性淋巴性间质性肺炎（iLIP）•特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症•未分类的IIPs•具有自身免疫特征的特发性肺炎(IPAF)*•淋巴管肌瘤病(LAM)•朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)•药物相关ILD•其他暴露性ILDs•血管炎和肉芽肿性ILDs•其他罕见ILDsIPF的定义•7•“IPF是一种呈特定形式的原因不明的、慢性、进行性、纤维化性成人间质性肺炎”1•ATS/ERS/JRS/ALAT2015年特发性肺纤维化声明：诊断和管理询证指南Idiopathic（特发性）原因不明Pulmonary（肺）和肺部有关Fibrosis（纤维化）出现疤痕组织•RaghuGetal,AmJRespCritCareMed20152016最新版急性加重定义及诊断标准急性加重1324•既往或当前诊断为IPF(与2007版标准一致)•多为1个月内出现急性恶化或进展的呼吸困难，无论是否不明原因诊断标准定义•急性、呼吸系统症状明显恶化，伴新出现的广泛肺泡异常•HRCT表现为UIP型的基础上，出现新的两肺磨玻璃影和(或)实变影•恶化不能完全用心力衰竭或液体负荷过多解释CollardHR,etal.AmJRespirCritCareMed.2016Aug1;194(3):265-75.发病机制:损伤后伤口的异常愈合•AEC损伤和激活•生长因子分泌；多种炎症反应、信号通路和修复通路激活•EBM/AEC凋亡破坏•成纤维细胞迁移和增殖•AEC：肺泡上皮细胞；EBM：上皮基底膜；ECM：细胞外基质。•KingTE,etal.Lancet2011;378:1949–1961;SelmanM,etal.AnnInternMed2001;134:136–151.•成纤维细胞病灶形成（聚集体）；凋亡抵抗•成纤维细胞向肌成纤维细胞转化；上皮间充质化•ECM积聚（瘢痕形成）•纤维化急性/慢性因素共同促进IPF急性加重发生•CollardHR,etal.AmJRespirCritCareMed.2016Aug1;194(3):265-75.•肺泡腔•小间隙•毛细血管腔•发展为IPF•巨噬细胞•遗传倾向•环境暴露•行为因素•细胞凋亡•潜在驱动因子•中性粒细胞•透明膜•水肿•急性加重•遗传、环境及行为因素共同促进纤维化，表现为细胞外基质沉积、实质疤痕形成、肺重构•慢性因素，如潜在的上皮细胞功能障碍、纤维母细胞累积及激活等促进纤维化形成•急性加重主要有急性事件(感染、微量误吸及机械牵张)诱导，促进广泛的肺损伤(表现为早期透明膜形成、间质水肿)特发性肺纤维化(IPF)的流行情况•11•1.NalysnykL,etal.Eur.Respir.Rev.2012;21(126):355-361..•2.LaiCC,etal.RespiratoryMedicine.2012;106(11):1566.•1.一项系统综述，纳入1990-2011年间的15项研究，综合评估全球及美洲、欧洲、亚洲各地区IPF的患病率及发病率•2.一项回顾性队列研究，纳入台湾卫生机构和政府的抽样数据(1:3.4)进行二次分析，共调查约260多万人，评估台湾IPF的发病情况•患病率(人/每100000人)流行病学特征：患者在IPF诊断后的平均存活时间约为2-3年1,2•1.LeyB,etal.AmJRespirCritCareMed2011;183:431–440;2.RaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed2011;183:788–824;•3.KingTE,etal.AmJRespirCritCareMed2001;164:1171–1181.4.Natsuizaka,etal.:EpidemiologicSurveyofIPFinJapan00.10.20.30.40.50.60.70.80.91024487296120144168192216240264288312ProbabilityofsurvivalMonths•初诊•出现症状•IPF患者存活率的Kaplan-Meier图（n=238）3•月•存活率•日本IPF生存率研究4•(中位生存时间：35个月)•美国IPF前瞻性研究3•(中位生存时间：2.9年)•对238例IPF患者进行了前瞻性分析，发现从初诊算起，患者的中位存活时间为2.9年。流行病学特征：死亡率高于很多癌症，5年生存率30%•子宫癌•甲状腺癌•皮肤癌•前列腺癌•胰腺癌•淋巴瘤•肺癌•白血病•肾癌•结肠癌•乳腺癌•膀胱癌•VancheriC,etal.EurRespirJ2013;41:262-9IPF的疾病特征•中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2016;39(6)：427-432.•胸部HRCT•肺功能•组织病理学•是诊断IPF的必要手段•当胸部HRCT显示病变呈胸膜下、基底部分布，但只有网格改变，没有蜂窝影时，为可能UIP型；否则为非UIP型*•主要表现为限制性通气功能障碍、弥散量降低伴低氧血症或I型呼吸衰竭•IPF的特征性组织病理学改变时UIP，其主要病变为纤维化，病变的程度及分布不均一；•对于HRCT呈不典型UIP改变，诊断不清楚，没有手术禁忌证的患者需考虑外科肺活检•HRCT：高分辨电子计算机断层扫描；•*UIP：普通型间质性肺炎，是病理学的诊断术语，是IPF的特征性组织病理学改变；2011年IPF指南中，依据HRCT的表现特征可分为典型UIP、可能UIP和不符合UIP。若出现典型UIP特征，不需要外科肺活检可做出确定的UIP诊断•发病隐袭、年龄多大于50岁，男性，吸烟者为多•典型症状：进行性加重的活动后呼吸困难和刺激性干咳•典型体征：双肺velcro罗音、杵状指、发绀•典型影像学改变：两肺弥漫性网状影和蜂窝肺，沿着胸膜和膈肌分布、肺容积缩小•典型的肺功能改变：限制性通气障碍和弥散功能障碍•典型的血气变化：低氧血症、低二氧化碳血症IPF的自然病程及结局个体差异较大，难以预测•IPF患者的自然病程呈现异质性，患者可表现为缓慢渐进性病程，几年内病情稳定•部分患者病情进展较为迅速，经历一次或几次急性加重，进展为呼吸衰竭或死亡•RaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed.2011;183:788–824•LeyB,etal.AmJRespirCritCareMed.2011;183(4):431-440•KimDS.RespiratoryResearch2013,14:86•中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2016;39(6)：427-432.•急性加重•疾病开始•出现症状•确诊•死亡•疾病进展•亚临床期•诊断前•诊断后•时间•年•A•B•C•1•2•3•4•5•6•普通型间质性肺炎(UIP)特征是IPF患者的特征，可能的UIP患者需要通过肺手术活检确诊1•现实生活中，许多患者无法接受肺活检，这类患者代表了临床上很大一部分患者亚型2IPF具有异质性，与其他ILD/DLD鉴别诊断重要•1.Raghuetal.AmJRespirCritCareMed2011,Vol183.pp788–824•2.RaghuG,etal.Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine.2017;195(1):78-85.•3.ClarkeDL,etal.Pharmacology&Therapeutics.2017;169:35-46.•有的患者病情长期稳定，有的患者进展迅速，可能短期内发展为呼吸衰竭3•不同的疾病进展情况导致预测困难，也造成疾病治疗和管理的复杂3•临床上IPF患者可能包括未确诊IPF的UIP患者1•IPF患者疾病进展情况各不相同IPF患者可能有合并症，并影响疾病进程•1.LeyB,etal.Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine.2011;183(4)431-440.•2.RyersonCJ,etal.Chest.2013;144(1):234.•3.RaghuG,etal.Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine.2011;183(6)788-824.•肺气肿•合并肺气肿会使患者基线肺容量偏高，DLco和FEV1/FVC偏低，从而影响对疾病严重程度和进展的评估1•合并肺气肿的患者，HRCT结果纤维化程度偏低，FVC偏低，氧需求量增加2•胃食管反流•合并胃食管反流可能影响IPF的自然史和病理特征1•冠状动脉疾病•合并冠状动脉疾病的IPF患者死亡率增高1•肺动脉高压•合并肺动脉高压的IPF死亡率更高3目录•19•IPF疾病简介•01•IPF指南推荐•02•IPF药物治疗选择•03•RaghuGetal,AmJRespCritCareMed2015•美国胸科学会