脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病(精)

脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病安徽省立医院神经内科、李淮玉常染色体显性遗传性脑动脉病伴有皮质下梗死和白质脑病cerebralautosomaldominantarteri-opathywithsubcorticalinfarctsandleucoencepha-lopathy(CADASIL)研究历史回顾本病首先报道发生在欧洲家族1993年后在美洲、非洲及亚洲亦有家族病例报道1993年Tournier-Lasserve提出CADASIL病的概念1994年5月在法国巴黎召开了第一届国际CADASIL病会议我国于2000年报道本病病例,发现的CADASIL家系已经达到20多个概述是一种非动脉硬化性及非淀粉样血管病性脑血管病常染色体显性遗传性微小动脉病,致病基因定位于19p12的Notch3基因以中青年起病、反复发作皮质下梗死、偏头痛发作、血管性痴呆等为临床特征临床表现类似Binswanger病，无高血压病史临床特点反复发作脑缺血性小卒中进行性或阶梯样发展的智能减退以及精神异常，最终进展为——痴呆疾病早期出现——典型偏头痛眼底检查:可直接观察到弥漫性视网膜动脉狭窄头颅MRI检查:中发现脑深部白质和灰质核团腔隙性脑梗死以及白质脑病,其中颞极的白质损害最为特征性眼底检查:可直接观察到弥漫性视网膜动脉狭窄头颅MRI检查:发现脑深部白质和灰质核团腔隙性脑梗死以及白质脑病,其中颞极的白质损害最为特征性临床表现平均发病年龄45岁不同家族发病年龄范围变异在40-68岁，发病年龄差异较大病程10-30年平均死亡年龄65岁，范围可介于30-80岁脑缺血发作反复发作脑卒中或TIAs从TIA到完全性中风主要为皮质下梗死2/3患者表现为纯运动、轻偏瘫、共济失调、纯感觉、感觉运动等典型腔隙梗死40%患者临床只表现为单一的脑缺血痴呆见于2/3患者发病年龄较晚，平均40-70岁，至65岁时，80%患者有痴呆表现，90%患者同时合并有反复中风发作致使认知功能障碍呈阶梯式进展恶化痴呆诊断符合血管性痴呆诊断标准认知功能障碍呈皮层下型，以额叶症状和记忆障碍突出偏头痛可作为本病首发症状，易被误诊先兆性偏头痛发作是最早的临床表现（约占20%-30%患者）平均发病年龄＜30岁，多见于20岁前先兆症状——多为视觉、感觉等，基底动脉型、偏瘫型、延迟性先兆型发生率亦很高情绪障碍20%患者有情绪障碍多表现为严重抑郁或抑郁-躁狂对治疗反应不佳发病机制不详，可能和基底节及额叶皮质病变有关其他6%-7%患者有全身和泛化性癫癎发作耳聋、脑神经麻痹脊髓和肌肉疾患亦有报道影像学表现——MRI类似Binswanger病表现脑室周围白质、小脑中脚、基底节区和丘脑部位多发性小的线状、点状病灶、可在皮质下对称融合成片影像学表现——MRIMRI其他区域白质亦可见广泛高信号特别在侧脑室旁和半卵圆中心区影像学表现——MRI随年龄增长，异常范围扩大增多可累及全部脑白质，双侧颞极脑干白质亦可受累，主要局限在脑桥小脑不受累影像学表现5个CADASIL家族的核磁共振改变先证者1头部MRI显示双侧颞极呈等T1长T2信号改变北京大学第一医院神经内科张巍、袁云等；中风与神经疾病杂志2005年4月双侧大脑半球多灶性或弥漫性白质疏松先证者1头部MRI显示双侧额、顶、枕以及侧脑室旁白质出现多灶性等T1和长T2信号左侧丘脑、双侧基底节、外囊和胼胝体体部多发性腔隙性脑梗死头部MRA检查无异常先证者3的头部MRI显示双侧丘脑、基底节、外囊和胼胝体体部多发腔隙性脑梗死双侧颞极等T1稍长T2信号,双侧额、顶、枕部以及脑室旁白质多灶性等T1和长T2信号头部MRA检查未见异常双侧丘脑、基底节、外囊和胼胝体体部多发腔隙性脑梗死病理学表现CADASIL为全身性血管病,但以脑血管受损为主表现以非动脉硬化性、非淀粉样血管病性血管所致的皮质下多发性梗死灶和弥漫性脑白质异常为特征半球白质出现弥漫性脱髓鞘，在两个半球对称分布，以额叶、顶叶、枕叶最明显基底节、丘脑、中脑、脑桥均可见深部多发性小梗死灶病理及发病机制小动脉病变是本病主要致病机制脑白质、基底节、丘脑的穿通支小动脉广泛变性，表现为小动脉内膜下纤维增生和透明样变性，小动脉壁向心性增厚伴动脉中层广泛嗜酸性粒细胞浸润和壁间水肿，可累及血管周围间隙病理及发病机制小动脉中层可见periodicacid-Schiff(PAS)阳性物质沉积及有抗弹力蛋白单抗阳性反应这些改变干扰BBB完整性，使血管受损病理及发病机制超微结构研究显示:小动脉内膜、基底层正常，中层明显增厚，沉积物中含有胶原、弹性碎片，存在特征的颗粒性电子致密嗜饿物质（granularelectrondenseosmiophilicmaterial,GOM）特征性血管病理改变约半数患者此种GOM在脑外血管和皮肤活检中也可见到，外周活检对诊断本病具有较肯定价值微动脉平滑肌细胞表面出现GOM其它实验室检查CSF检查：部分病人蛋白含量可轻度升高，与脑内小血管受损而致BBB坏有关SPECT检查：可出现与MRI显示病损区域相同区域低灌注现象诊断病理和基因检查是诊断CADASIL的金标准临床表现和家族史是疾病诊断的基础MRI检查发现对称性颞极白质损害对诊断具有较高的提示意义病理检查:血管平滑肌细胞表面GOM,或Notch3蛋白免疫组化染色呈现阳性未发现典型病理改变需行基因检查:Notch3基因突变CADASIL诊断流程图CADASIL的诊断标准鉴别诊断与有相似临床及影像学表现疾病鉴别：Binswanger病有明显的高血压病史；无相应遗传家族史及特征性病理改变Notch3基因分析可助鉴别诊断鉴别诊断家族性偏瘫性偏头痛有相似临床表现，CADASIL可以家族性偏头痛作为早期症状对此两病的关系尚待明确，目前分子遗传学研究不能证实两者间的联系鉴别诊断脑淀粉样血管病发病较晚，以皮层区为主病理学及影像学研究可作区别鉴别诊断多发性硬化（MS）尽管有相似的脑影像学表现但MS的临床病程及好发临床症状不同于CADASIL一般不出现双侧颞极白质损害90%的患者脑脊液出现寡克隆区带阳性外周血管无异常改变鉴别诊断线粒体疾病如伴乳酸中毒及卒中样发作的线粒体脑肌病（MBLAS）多在儿童至中年期发病，可出现脑卒中、癫痫发作、偏头痛等，血、CSF中乳酸含量增高病理学及分子遗传学研究可资区别鉴别诊断Alzheimer病表现为进行性痴呆，无卒中发作影像学检查即可鉴别中枢神经系统血管炎原发性和继发性两大类型：原发性:多散发,各个年龄均可发病,主要症状包括认知障碍、头痛和癫发作继发性:多出现颅外血管炎或其他结缔组织病临床特点,如Sneddon综合征的皮肤网状青枝,硬皮病和白塞病的皮肤和粘膜损害头颅MRI检查:可发现多发性脑缺血性改变伴强化改变,缺乏双侧颞极白质损害中枢神经系统血管炎血管造影发现：脑血管串珠样节段性狭窄是诊断此病标准之一外周血管平滑肌细胞表面无GOM治疗CADASIL预后较差，病情呈进行性发展无特殊治疗方法抗血小板聚集药疗效尚需评估确定有报道提出对一般头痛治疗有效的药物抗血小板聚集药、丙戊酸钠等对本病头痛治疗无效乙酰唑胺可缓解患者有先兆的头痛发作