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药理教研室降血糖药第三十一章1．掌握胰岛素的药理作用、临床应用与不良反应2．熟悉胰岛素增敏药、磺酰脲类和双胍类降糖药的药理作用、临床应用与不良反应3．了解胰岛素制剂的分类学习目标胰岛细胞糖尿病：由遗传和环境因素共同作用引起的一组以糖代谢紊乱为主要表现，伴有糖尿、口渴多饮、多尿、多食的一种临床综合征。糖尿病1型糖尿病2型糖尿病占90%βcellcell氧化供能病毒变性蛋白I型糖尿病(IDDM)数量正常肥胖II型糖尿病（NIDDM）补充胰岛素1、饮食疗法2、运动疗法3、口服降血糖药G（尿）抗体致敏淋巴细胞InsulinInsulinRG（血）敏感性Non-insulindependentdiabetesmillitusInsulindependentdiabetesmillitus糖尿病趾端坏死PlasmaconcentrationofInsulin(μg/ml)NormalsubjectsNon-insulin-dependentdiabetesmillitusInsulin-dependentdiabetesmillitus804000510MinutesInfusionofglucose班廷willianBanting（1891—1941）加拿大多伦多大学的外科医生班廷(Banting),1921年和医学部学生贝斯特（Best）发现了胰岛素并因些获得了1923年的“诺贝尔医学奖”。每年的11月14日是“世界糖尿病日”，这一天是班廷的生日，人们以此来纪念这位科学家因为发现胰岛素对人类和科学所作出的巨大贡献。第一节胰岛素：insulin来源：由β细胞分泌、为51个AA的小分子蛋白质由A、B链，由二硫键以共价键相连SSSSBA丙:猪苏:人丙猪胰岛素:B链第30位为苏氨酸人胰岛素:B链第30位为丙氨酸苏人胰岛素:B链第30位为苏氨酸65年我国首先合成牛胰岛素多由猪、牛胰岛提取也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得体内过程：口服无效。iH正规胰岛素可iv，余不能。T1/29-10＇作用可持续数小时为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后→沉淀→缓慢释放吸收胰岛素胰岛素珠蛋白低精蛋白精蛋白锌锌锌胰岛素胰岛素降低溶解度延缓吸收提高稳定性短效中效长效iH血液药理作用:调节血糖促进合成代谢1.降低血糖：1）促进组织对糖的转运与摄取2）加速糖元合成，抑制分解3）加速糖的氧化4）抑制糖元异生血糖去路来源氧化供能合成糖原生成非糖物质糖原分解糖原异生2、影响脂肪代谢：促进脂肪合成抑制脂肪分解减少游离脂肪酸和酮体生成3、影响蛋白质代谢：促进核酸、蛋白质合成、抑制蛋白质分解。脂肪蛋白质分解合成4、促钾离子转运：胰岛素促进钾离子内流K+K+细胞作用机制：胰岛素受体由2个α，两个β亚单位构成。为跨膜糖蛋白临床应用：①I型糖尿病②II型糖尿病③发生各种急性或严重并发症者④合并重度感染、消耗性疾病2、纠正细胞内缺K+：GIK合剂防治心梗、心肌缺血等的心律失常1、糖尿病对各型糖尿病均有效。主要用于：GIK合剂GlucoseInsulinKaliichloride10%GS500ml胰岛素10U10%KCl15mlivgttbid×725%硫酸镁20ml胰岛素的给药途径注射型普通注射器胰岛素笔胰岛素泵非注射型不良反应：3、胰岛素耐受性，又称为胰岛素抵抗2、过敏反应：1、低血糖症：最常见、最主要的不良反应。轻者可口服糖水,重者立即静脉注射50%葡萄糖20~40ml进行救治。乙醇＋胰岛素，降糖作用延长；β受体阻断药＋胰岛素，前者会掩盖低血糖症状βcellInsulinInsulinRG（血）cell氧化供能I型糖尿病(IDDM)数量敏感性II型糖尿病（NIDDM）补充胰岛素1、饮食疗法2、运动疗法3、口服降血糖药G（尿）抗胰岛素抗体抗胰岛素受体抗体G转运失常受体前抵抗受体水平抵抗受体后抵抗原因复杂：①血中抗胰岛素物质↑，血中大量游离脂肪酸，皮质素↑，酮体妨碍了组织对葡萄糖的摄取和利用。②抗胰岛素受体抗体③受体数量变化（受体下调）④靶细胞膜上葡萄糖转运系统失灵4、注射部位皮下脂肪萎缩：第二节口服降血糖药口服降血糖药分类1.促胰岛素分泌剂①磺酰脲类:甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特（达美康）、格列美脲、格列波脲、格列喹酮。②非磺脲类：瑞格列奈（诺和龙）、那格列奈。2.双胍类：甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍）。3.α葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜糖平）、优格列波糖（倍欣）、米格列醇。4.胰岛素增敏剂：罗格列酮吡格列酮曲格列酮环格列酮恩格列酮罗环吡曲恩一、磺酰脲类：根据发展分为第一代，第二代（强数十倍），作用强度和作用时间不同。甲苯磺丁脲氯磺丙脲格列本脲格列吡嗪格列齐特（达美康）格列美脲格列波脲格列喹酮体内过程：口服吸收迅速而完全，血浆蛋白结合率高，多数药物在肝代谢后从尿排出。药理作用和作用机制：胰岛β细胞上有磺脲受体D+R→DR→阻滞ATP敏感钾通过，阻止钾外流→膜去极化→钙通道开放→钙内流↑→触发胞吐作用，↑胰岛素释放1、降血糖作用：对正常人及胰岛功能尚未完全丧失者均有效。1）刺激胰岛β细胞释放胰岛素2）增加胰岛素与靶组织及受体的结合能力3）激活相关酶，促进葡萄糖利用以及糖原和脂肪的合成。2、抗利尿作用：氯磺丙脲能促进抗利尿激素分泌并增强其作用，可用于治疗尿崩症。3、影响凝血功能：格列齐特能抑制血小板聚集，防止微血管病变。βcellInsulinInsulinRG（血）cell氧化供能磺酰脲类I型糖尿病(IDDM)数量敏感性正常肥胖II型糖尿病（NIDDM）补充胰岛素1、控制饮食2、运动疗法3、口服降血糖药G（尿）+临床应用：2、尿崩症：氯磺丙脲可减少尿崩症患者的尿量，与氢氯噻嗪合用可提高疗效。1、糖尿病：主要用于2型糖尿病且胰岛功能在30%以上者。不良反应：1、胃肠道反应：2、过敏反应：皮疹、粒C减少、肝损害。3、持久性低血糖：氯磺丙脲多见老年人及肝、肾功能不全者禁用。二、双胍类：甲福明(二甲双胍)苯乙福明(苯乙双胍)药理作用：能明显降低糖尿病患者血糖，对正常人血糖几无影响，不会引起低血糖。机制：1）促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用；2）减少肝内糖原异生；3）抑制肠道对葡萄糖的吸收；4)抑制胰高血糖素释放临床应用:主要用于2型糖尿病，尤其是肥胖及单用饮食控制无效者。不良反应：发生率高、少用1）胃肠反应2）乳酸血症乳酸性酸中毒可危及生命肝肾功能不者禁用。三、胰岛素增敏剂：罗格列酮曲格列酮环格列酮吡格列酮噻格列酮罗吡曲环噻恩恩格列酮药理作用：增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用1）增加脂肪细胞数量，改善对胰岛素的敏感性，降低血糖；2）保护B细胞的功能；3）有效降低血脂；4）抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，发挥抗动脉粥样硬化作用。临床应用：用于有胰岛素抵抗者2型糖尿病患者可与其他口服降糖药合用不良反应：嗜睡、头痛及胃肠道反应等。曲格列酮可损害肝功能，活动性肝病或转氨酶明显↑者禁用用药期间应定期查肝功能。四、α-葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇作用：弱抑制小肠中各种α-G.S苷酶的活性→淀粉分解为G.S的速度减慢，吸收延缓，同时不↑胰岛素分泌应用：1）轻2型在饮食治疗基础上加用；2）采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不理想的2型者。3）胰岛素治疗而血糖波动大的I型者。GOα-G苷键α-G苷酶GG血液Gβ-G苷键β-G苷酶GGGGOα-G苷酶抑制药淀粉纤维素人类草食动物五、促胰岛素分泌药瑞格列奈、那格列奈瑞格列奈Repaglinide特点：可以模仿胰岛素的生理分泌，有效地控制餐后高血糖。餐前用药应用：主要用于2型糖尿病患者，老年糖尿病患者也可服用，亦适用于糖尿病肾病患者。六、醛糖还原酶抑制药依帕司他葡萄糖山梨醇外周神经并发症醛糖还原酶胰岛素泵胰岛素泵秀一些胰岛素泵佩戴的图片InsulinPumpPouchCase胰岛素泵胰岛素泵胰岛素笔胰岛素笔胰岛素笔