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Copyright©2002AonConsulting.Allrightsreserved.1ICHQ8,9&10介绍Hangzhou，2011.1022内容•ICHQ8,9&10产生背景•ICHQ8“药品开发”•ICHQ9“质量风险管理”•ICHQ10“药品质量体系”•ICHQ8,9&10的相互联系和影响33内容•ICHQ8,9&10产生背景•ICHQ8“药品开发”•ICHQ9“质量风险管理”•ICHQ10“药品质量体系”•ICHQ8,9&10的相互联系和影响44•1960’s及之前：主要依赖于质量控制-聚焦于产品质量标准-通过昀终产品测试发现缺陷•优点-有时候可以发现缺陷•缺点-发现缺陷为时已晚-经常漏检-高成本药品质量管理的历史55•1970’s早期开始：更多的质量保证和GMP-书面程序-聚焦于生产工艺流程-通过工艺流程控制防止缺陷•优点-文件化的系统-产品质量提高•缺点-产品质量依然由“质量部门”负责药品质量管理的历史66•自1980’s开始：全面质量观念-质量文化，每个人都对质量负责-持续改进-整体研究方法•优点-质量是设计的和被普遍接受的-6西格玛工序能力，甚至更好•缺点-不易持续达到-未被医药行业采用其他行业的质量管理77•行业惯例-研发和生产的分离•法规程序为什么药品质量管理进展缓慢88产品生命周期99•公司获得上市许可具有巨大的财政压力-被迫接受并非昀佳的标准等•基于共同的数据，不同的法规监管部门有着不同的要求上市许可1010•法规监管部门对批准后变更的管理要求对生产工艺和控制的改进造成妨碍•法规是国际性的或是区域性的•药品制造呈现全球化批准后变更和改进1111批准后变更–改进的妨碍例如：片剂产品：在一个地方生产，供应全球100多个市场产品生产工艺或控制的变更-在全球范围内可能需要递交几十个变更申请-批准时间从2个月到36个月不等-企业如何应对？*同时运行旧的和新的生产工艺和控制？*建立3年的产品库存？*等待3年以后再实施？*由于批准时间太长，不顾市场法规隐患？1212•审评者对新技术不熟悉-审评时间延长•GMP检查官对新技术不熟悉-法规检查的风险结果：-对持续改进产生极大的妨碍-药品质量管理在1970’s进展缓慢影响持续改进的其他妨碍1313法规监管新方法2001-2002美国FDA建议新方法-ProcessAnalyticalTechnology(PAT)-21stCenturyGMPInitiatives1414•PAT(ProcessAnalyticalTechnology)：过程分析技术,通过应用不同的仪器实现离线或在线的物理或化学特性检测。•PAT的应用包括:Off-line,At-line和On-line三种应用方式,可以根据不同的目的，选用不同的设备和应用方式。PAT方法1515PAT方法近红外仪Off-line检测片剂均匀度近红外仪At-line检测混料均匀度On-line在线干燥监控系统1616哪些设备可以应用于PAT?•光谱(Spectroscopy)-中红外(Mid-IR)-近红外(NIR)-拉曼(Raman)-紫外(UV)-核磁(NMR)-质谱(MS)-声频(Acoustic)•色谱(Chromatography)-液相(LC)-气相(GC)PAT方法•传感器(Sensors)-湿度(RH)-温度(Temperature)-pHprobes-离子选择电极(ISE)-压力(Pressure)-氧化还原电极(REDOX)•聚焦光束测定FocusBeamReflectanceMeasurements1717PAT在药物生产方面的应用举例:•原料的定性鉴别(Rawmaterialidentification)•包材的定性鉴别(Packagingmaterialidentification)•中间反应监控(Reactionmonitoring)•混料均匀度测定(Blenduniformity)•成品制剂含量测定(Finisheddosageformassay)•粒度测定(Particlesize)•湿度测定(Moisture)PAT方法1818PAT技术的优点?•得到实时数据，使我们对生产过程更加了解•大幅度缩短生产周期•提高对产品的质量控制•避免在生产过程中的风险•提高资金利用率•加快产品的发放速度PAT方法1919•不仅仅是测试，更是一种“工艺理解”的哲学•在线控制胜于昀终产品测试•将产品质量缺陷风险降到昀低PAT方法2020•确定产品质量的关键属性和参数-统计实验设计•测定这些参数•在整个工艺过程中控制这些参数-反馈信息-促进发展PAT方法–质量源于设计2121范例转变目前范例：起始物料可变的工艺参数固定的产品可变的2222范例转变PAT范例：起始物料可变的工艺参数可变的产品固定的关键是“工艺理解”。2323发展进程•2002年8月，发布21stCenturyGMPInitiatives•2003年2月，发布1st报告•2003年9月，发布2nd报告•2004年9月，发布总结报告，21stCenturyGMPInitiatives–aRisk-basedApproach21stCenturyGMPInitiatives-FDA2424指导原则•基于风险Risk-basedorientation•基本科学Science-basedpoliciesandstandards•综合的质量体系Integratedqualitysystemsorientation•国际合作Internationalcooperation•公众卫生保护Strongpublichealthprotection21stCenturyGMPInitiatives-FDA2525InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse人用药品注册技术要求国际协调会ICH2626ICH成立背景•随着制药工业趋向国际化，并寻找新的全球市场-制药行业要在国际市场销售药品-各国药品注册和技术要求不同-长时间、昂贵、多次重复的试验与申报-新药研究与开发费用逐年提高-医疗费用也逐年上升2727ICH成立背景•美、日、欧三方开始多边对话，研讨协调可能性-三方政府注册部门与国际制药工业协会联合会（IFPMA）联系-由注册部门和工业部门共同发起讨论国际协调会的可能性2828ICH成立背景•1990年4月，欧洲制药工业联合会（EFPIA）在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业部门参加的国际会议-讨论了ICH意义与任务-成立ICH指导委员会2929ICH职责•对在欧盟、美国和日本注册产品技术要求中存在的不同点，创造注册部门与制药部门对话场所，以便更及时将新药推向市场，使病人得到及时治疗。•监测和更新已协调一致文件，使在昀大程度上相互接受ICH成员国研究开发数据。•随着新技术进展和新治疗方法应用，选择一些课题及时协调，以避免今后技术文件产生分歧。•推动新技术新方法替代现有文件的技术和方法，在不影响安全性情况下，节省受试病人、动物和其他资源。•鼓励已协调技术文件分发、交流和应用，以达到共同标准贯彻。3030ICH组织机构•指导委员会-领导ICH并协调工作进展，14名成员来自六个参加方的各两名代表以及IFPMA的两名代表•专家工作组-作为指导委员会技术顾问，起草每个文件时由六个参加方派若干专家参加•秘书处-设在日内瓦IFPMA总部，主要负责指导委员会及其专家组会议准备工作和有关文件起草，负责与各组协调员联系3131ExpertWorkingGroups(EWGS)QQuality质量SSafety安全性EEfficacy有效性MMultidisciplinary综合类ICH参与者3232•第一步：药政/企业界组成专家工作组达成共识，起草文件，然后提交给ICH指导委员会；•第二步：指导委员会同意，发放达成共识文本，广泛征求各方意见；•第三步：三个ICH区药政部门进行磋商，整理有关意见；•第四步：指导委员会进行讨论，并由三方药政部门签署，推荐批准；•第五步：三方药政部门根据各国惯例或其它方法进行贯彻。ICH发布协调指南程序3333ICHGMPWorkshop•2003年7月，ICH在比利时布鲁塞尔开会研究GMP时提出质量新范例。•大会通过一个5年展望“Developaharmonisedpharmaceuticalqualitysystemapplicableacrossthelifecycleoftheproductemphasizinganintegratedapproachtoqualityriskmanagementandscience”3434实现展望的增加步骤•ICH大会同意通过以下增加步骤实现展望：-Q8EWG，“药品开发”，2003年9月成立-Q9EWG，“质量风险管理”，2003年成立-Q10EWG，“药品质量体系”，2005年11月成立3535药品开发(Q8)过去:数据传递/可变的输出量现在:知识传递和基于科学/一致的输出量药品质量体系(Q10)过去:GMP检查清单，质量体系可变性将来:贯穿产品生命周期的一致的质量体系质量风险管理(Q9)过去:使用过，但缺乏定义，非结构化现在:使用结构化流程的机会变化了的范例Q8Q9Q10通过增加步骤实现展望3636“基于风险”概念和原则新的范例Q8Q9Q103737•法规部门评价风险，基于-产品和工艺设计（Q8）-测定并对风险进行评估和管理（Q9)-质量体系的实施（Q10）•法规部门确定风险并相应地修改监管水平-申报-批准后变更审核-GMP检查•结果-去除持续改进的妨碍-行业和法规部门有效利用资源灵活的法规监管方法3838内容•ICHQ8,9&10产生背景•ICHQ8“药品开发”•ICHQ9“质量风险管理”•ICHQ10“药品质量体系”•ICHQ8,9&10的相互联系和影响3939•通过有效生产工艺设计达到并保证产品质量和性能•产品标准基于对配方设计和工艺因素如何影响产品性能的机制化的理解•影响持续改进和连续“实时”确保质量的能力Q8寻求一种预期的状态4040•Q8是PAT概念可以和法规程序相整合的一个途径•来自药品开发研究的信息是风险管理的基础（使用Q9）-确定（蕴含着风险的）关键参数•有助于确定“设计空间”Q8的主要概念4141设计空间是已被证明有质量保证作用的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多维组合和交互作用。设计空间4242未知空间知识空间设计空间控制空间•传统的实验设计•生产经验•工艺理解•多个产品的先例•建模已证明的接受范围ProvenAcceptableRange常规操作范围NormalOperatingRange设计空间4343设计空间4444•ICHQ8的补充，对Q8中所述的关键概念作了进一步阐述，描述了设计质量（QualitybyDesign,QbD）的原则•QualitybyDesign:Asystematicapproachtodevelopmentthatbeginswithpredefinedobjectivesandemphasizesproductandprocessunderstandingandprocesscontrol,basedonsoundscienceandqualityriskmanagement.ICHQ8R14545药品开发的要素•目标产品概况•关键质量属性CriticalQualityAttributes•联接物料属性及工艺参数与药品关键属性-风险评估•设计空间•控制策略•产品生命周期和持续改进ICHQ8R14646QbD实现-获得和理解工艺知识并创立知识空间-确定产品关键质量属性和工艺参数-创立设计空间-在设计空间内确定控制策略-从设计空间产生药品生产注册资料ProcessKnowledgeCriticalityDesignSpaceControlStrategyRegistere