抗高血压药临床应用

抗高血压药的临床应用华中科技大学同济医学院药理系龚培力2流行病学调查高血压病是世界各国最常见的心血管疾病英国皇家医学院一位院士的报告：全世界约有50％的高血压病人未诊断出来确诊的高血压患者中，有半数未接受治疗接受治疗者中，血压得到有效控制的仅占半数我国卫生部门统计资料显示：我国现有高血压病患者已超过１亿人每年新增高血压病患者300万人以上高血压的控制率还不足5％315岁以上人群高血压患病率约为14%，比30年前增加了一倍心脑血管病发病和死亡呈现年轻化趋势，30岁左右发生心肌梗死和脑卒中的已屡见不鲜1998年，卫生部为动员全社会都来参与高血压预防和控制工作，普及高血压防治知识，决定将每年的10月8日定为“全国高血压日”。病理生理基础高血压状态→心脏的后负荷↑→心肌肥厚与心力衰竭→引起小动脉内皮损伤、内膜增厚变窄→血压↑↑→脑、心、肾的损害高血压是脑卒中和冠心病等的危险因素。15血压高度与并发症发生的相关性高血压的主要并发症是引起心、脑、肾等主要靶器官损害，是最主要的危害因素许多大规模的临床试验显示，使高血压持续地维持于正常血压状态（140/85mmHg），可降低脑卒中、心力衰竭和肾功能衰竭的发生率及病死率我国高血压患者的主要并发症是脑卒中6收缩压≥160mmHg者,脑卒中发生率的相对危险性是收缩压＜160mmHg者的2.26倍,使心血管病死率约增加３倍,预期寿命约减少15年现有脑卒中患者500余万，每年新发病150万人，死亡20万人，其中76％的人有高血压病史冠心病患者约有1000万，65％有高血压病史血压愈高，发生脑、心、肾的并发症愈多,寿命愈短.7据西方大量随机化对照的临床试验结果SBP每降低10-14mmHg和DBP每降低5-6mmHg，脑卒中减少40%，冠心病减少17%，总的主要心血管事件减少33%据我国4项临床试验的综合分析SBP每降低9mmHg和DBP每降低4mmHg，脑卒中减少36%，冠心病减少3%，总的主要心血管事件减少34%高血压中除少数为继发性(10%)外，绝大部分属原发性高血压，由于发病原因不清，因而降压药物治疗仍属对症治疗9血压水平的分类（WHO/ISH，1999）类别SBP(mmHg)DBP（mmHg）理想血压12080正常血压13085正常高限130-13985-89Ⅰ级高血压（轻度）140-15990-99亚组：临界高血压140-14990-94Ⅱ级高血压（中度）160-179100-109Ⅲ级高血压（重度）≥180≥110单纯收缩期高血压≥14090亚组：临界高血压140-14990101978年世界卫生组织（WHO）专家组提出抗高血压药物的阶梯治疗方案20世纪90年代抗高血压药物治疗方针转为个体化治疗方案（individualizedtherapy），即根据病人的具体情况，如年龄、性别、种族、血压升高和重要器官损伤的程度及有无其它合并症等，选用药物11最终目的：最大限度地降低总心血管病死率和病残率，逆转或延缓靶器官的损害控制其它可改变的心血管危险因素保持或提高生活质量治疗目标：将血压降至“正常”或“理想”水平对于糖尿病、心、脑肾功能不全患者血压应降得更低12一线抗高血压药（美国2005）噻嗪类利尿药-受体阻断药钙拮抗药血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素Ⅱ受体阻断药利尿剂利尿剂常用于原发性高血压，噻嗪类作为基础降压药应用最广利尿作用强的利尿剂，并不表明其降压作用更强，例如利尿酸钠利尿作用强于噻嗪类，但降压作用并不更显著，因其降压作用并非单纯利尿的结果噻嗪类(Thiazides)代表药氢氯噻嗪(Dihydrochlorothiazide)【机制】1.早期：通过利尿排钠而导致血浆容量及心排血量减少2.长期：血容量及心排血量恢复正常而仍有降压作用，可能是通过减少血管壁的水、钠含量,导致血管扩张，减少外周血管阻力15BloodpressureFluidvolumePeripheralResistanceinstitutioninitialmonthsofdiureticfewweeksandbeyoundtherapySchemeofthehemodynamicchangesresponsiblefortheantihypertensiveeffectsofdiuretictherapy16【临床应用与评价】治疗高血压一线药物，主要用于轻中度高血压，尤其是老年高血压或并发心衰者,推荐噻嗪类利尿剂为大多数患者的基础用药及联合用药的最佳配角欧美几个高血压处理原则委员会都建议无并发症的高血压病人，以利尿剂为首选药物据7364例高血压患者统计：首选：利尿药占38%，ACE抑制剂29%，钙拮抗剂13%，受体阻断药10%，其他10%。17优点：作用温和（2-4W）、确切和持久，能减轻其他降压药的水钠潴留，不易产生耐受性，价廉，长期应用可降低心血管发病率和死亡率。1.小剂量氢氯噻嗪（6.25～12.5mg/d）即可取得满意的降压作用，为大多数老年患者的初始剂量，获平稳降压作用2.尽量不用大剂量，如降压不够理想，加用其他抗高血压药，可增强疗效或降低不良反应。长期单独应用，应与保钾剂合用3.与利尿剂联用有效的药物利尿剂＋β受体阻断剂利尿剂＋ACEI或ATⅡRA19【不良反应】1.可产生代谢性不良反应电解质：如低血氯性碱中毒、低血钾、低血镁、低血钠及高血钙、高尿酸血症糖耐量：急剧降低血酯：TC、TG增高及HDL降低＜25mg/d，对糖耐量与血脂代谢影响较小2.肝病和正在接受洋地黄治疗的患者慎用，以免发生低血钾3.糖尿病、痛风、肾功能低下患者禁用4.严重肾功衰(肾小球滤过率30ml/min)时，噻嗪类无效故宜隔日或服药3-4日停药3-4日的间歇疗法，同时不应过分限制食盐的摄入量，多食用含钾食物或钾盐，以防血钾过低21许多试验表明,单独和联合应用利尿剂可预防心脑血管并发症,目前推荐利尿剂可治疗高血压合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、冠心病高危因素、慢性肾病、预防中风复发等。《2003欧洲高血压指南》中推荐利尿剂作为治疗老年高血压及收缩期高血压的药物。推荐利尿剂作为抗高血压的首选药物,也更适合中国这一世界上最大发展中国家的实际情况,药物价格便宜、有效,更是适合于中国广大高血压患者的长期应用。22吲达帕胺（寿比山,钠催离，indapmide）常用剂量为轻微的利尿作用，主要表现为血管扩张作用（该药具有钙拮抗作用）不具有传统利尿剂造成代谢异常的副作用降压有效率在80%左右，目前临床应用广泛23β受体阻断剂β受体阻断药的种类很多，代表药为普萘洛尔(Propranolol,心得安)。在高血压治疗中多选用心脏选择性和长效制剂，如美托洛尔(Metoprolol)、阿替洛尔(Atenolol)、比索洛尔等拉贝洛尔、卡维地洛等兼有-及-受体阻断作用24【机制】1．抑制肾素的释放阻断β受体抑制肾素释放，阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节2．降低心输出量抑制心肌收缩，减慢心率，使心输出量减少因而降低血压3．阻断突触前膜β受体阻断突触前膜β受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少，心率减慢4．中枢作用改变中枢性血压调节机制而产生降压作用【临床应用】1.可单独应用作为降压的首选药，也可与其他降压药合用2.对年轻高血压患者、心输出量及肾素活性偏高者疗效较好3.对伴有心肌梗死、心绞痛患者疗效尤佳4.与其他降压药相比，其优点为不引起直立性低血压5.血压浓度与降压效果很少相关，可能原因：拮抗不同部位的β受体，要求不同血浓达到最大的效应；疾病是多因素的，故须个体化用药。26【不良反应】1.与其药理作用有关：心动过缓、房室传导阻滞、诱发急性心衰或支气管哮喘、肢端循环障碍等（过量应用产生不良反应时可用异丙肾上腺素或阿托品拮抗）2.长期、大剂量使用可对脂代谢产生影响，使HDL↓，TG↑（有ISA的-受体阻断药及兼有-受体阻断作用的-阻断药如卡维地洛对血脂质代谢无显著影响）含巯基的ACEI卡托普利(Captopril)不含巯基的ACEI依那普利(Enalapril)于体内水解为依那普利拉而发挥抑制血管紧张素转化酶作用，比卡托普利强10倍,且更持久。另有培哚普利、西拉普利、雷米普利等血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)29血管紧张素原激肽原肾素激肽释放酶血管紧张素Ⅰ缓激肽⑴ACE血管紧张素ⅡPGE2NO⑵⑵血管平滑肌肾上腺皮质血管舒张（分泌醛固酮）增殖收缩水钠潴留外周阻力↓外周阻力↑血压↑血压↓30【机制】1.竞争性抑制血管紧张素转化酶活性,使血管紧张素Ⅰ生成血管紧张素Ⅱ(缩管)↓。2.因为ACE与激肽酶Ⅱ为同一酶，故它也能减少缓激肽（扩管）降解。3.抑制交感神经递质的释放AgⅡ↓→去甲肾上腺素释放↓。4.由于血管紧张素减少，循环中的醛固酮也相应↓，因而有一定排钠保钾作用。315.长期用药能抑制局部组织（肾脏、血管壁及脑）内的ACE，除阻碍AngⅠ转化为AngⅡ外，同时缓激肽的降解↓，使血中缓激肽的浓度↑，作用于内皮的B2-受体而引起血管内皮细胞释放NO、并使PGI2合成↑，而使血管舒张【临床应用】对绝大多数轻、中度高血压有效，特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳降压优点：1.降压谱较广，除低肾素型高血压及原发性醛固酮增多症外，对其他类型或病因的高血压都有效2.能逆转高血压左室肥厚和抑制血管平滑肌的“构形重构”，在各类抗高血压药物中其作用明显3.能推迟或防止糖尿病性肾病的进展，使尿蛋白减少或肾功能改善，改善胰岛素耐受者对胰岛素的敏感性4.无中枢不良反应，无水钠潴留作用，不干扰交感神经反射功能，不致直立性低血压，连续长期用药（如1-2年）不产生耐受性，停药无反跳现象【不良反应】每日总量小于37.5mg很少发生严重不良反应1.出现频繁的干咳，发生率为15%～30％其作用机制可能与缓激肽、P物质或前列腺素等在肺内的积聚有关2.皮疹呈斑丘疹样，发生率13～14%。亦见味觉异常或丧失，停药后即可恢复。353.禁用于双侧肾动脉狭窄患者，因肾动脉狭窄患者依靠AngⅡ收缩肾出球小动脉而保持肾小球的滤过率。卡托普利抑制AngⅡ的产生，取消了这一适应性自动调节机制，可致肾功能衰竭4.补钾或与保钾利尿剂并用时应注意血清钾的升高氯沙坦(Losartan)【机制】1.AⅡ与位于细胞膜上的AⅡ受体（AT1）结合后，增加胞浆内Ca2+可用度，引起血管收缩血管紧张素Ⅱ(AⅡ)受体拮抗剂372.AⅡ受体拮抗剂可松驰血管平滑肌、扩张血管、增加肾脏盐和水的排泄、减少血浆容量。3.AⅡ受体拮抗剂具备ACEI的阻滞AⅠ转换成AⅡ及抑制ACE所介导的降解缓激肽和P物质的作用，没有ACEI产生的血管性水肿及咳嗽等副作用。AⅡ受体AT1亚型主要位于血管和心肌组织。38血管紧张素原肾素血管紧张素Ⅰ（－）转换酶抑制剂ACE卡托普利、依那普利血管紧张素Ⅱ洛沙坦++PD123319－－AT1受体AT2受体血压↑细胞增殖↑细胞分化、再生细胞外液容积↑抗细胞增生、凋亡血管扩张39AT1在多数器官组织（血管平滑肌、肝、肾、肺、脑、肾上腺皮质球状带）中发现;AT2主要分布于子宫、肾上腺髓质、脑及胎儿组织AngⅡ的多数作用主要通过AT1受体而介导，而有关AT2受体介导的生理功能至今还不清楚【临床应用】进食不影响其生物利用度。与利尿剂合用、肝功能不良的患者初始剂量为25mg/d。老年、肾功衰或血液透析患者均应调整给药剂量【不良反应】可产生ACEI抑制AⅡ所致的副作用，如低血压、低血钾及单或双侧肾动脉狭窄所致的肾功能降低。41此类药在化构上虽有差异，但均能选择性阻滞Ca+2内流，其中二氢吡啶类对血管特异性作用较强代表药为硝苯地平(nifedipine)衍生物：非洛地平(felodipine，波依定）和氨氯地平(amlodipine，络活喜)等，与硝苯地平相比起效慢，作用持续时间长。钙通道阻滞剂(calciumchannelblockers)【机制】1.抑制胞外Ca2+的跨膜内流，降低血管平滑肌细胞内游离Ca2+，扩张小动