搜索
无菌医疗器械的包装检测和验证（FDA、TUV文件编写指南）闫宁毕业于天津南开大学化学系有机化学专业曾任核工业部理化工程研究院研究员现任：中外合资天津康德莱医疗产品有限公司法人、总经理2001年开始从事灭菌化学检测研究2008年参与待灭菌医疗器械包装材料付系标准起草工作2009年卫生部六项标准中有关包装课程的编写及讲座目前参与商务部出口一次性注射器指南中有关包装部分的编写联系电话:13702003681邮箱：kdlyanning@126.com讲师介绍一、包装的分类方法二、包装的验证报告和检测报告、认证和生产企业的质量体系认证三、医疗器械灭菌包装验证四、包装密封和成型过程的确认五、无菌医疗器械包装的检测课程内容博源培训中心版权包装的分类方法（1）无菌医疗器械包装应解释为：“待灭菌的医疗器械的包装材料和包装物”。包装物包括预成型无菌屏障系统和无菌屏障系统。（2）工厂用包装材料：平纸，涂布纸，皱纹纸，各种薄膜，无纺布和一些专有产品。（3）预成型无菌屏障系统：纸塑袋、纸袋等各种袋子和硬质器械盒等。（4）无菌屏障系统：工厂用包装材料通过在线包装方式形成的昀终包装或用预成型无菌屏障系统通过密封形成的袋子。博源培训中心版权包装的分类方法通过以上的产品分类我们可以非常清楚的认识到什么是包装材料，什么是预成型包装物，什么是无菌屏障系统，同时也可以非常清楚的把责任界定清楚：材料生产厂必须对材料的性能负责，制袋厂必须对预测型无菌屏障系统的性能负责，器械必须对无菌屏障系统的性能负责。包装材料→→→预成型无菌屏障系统→→→无菌屏障系统（纸、涂布纸、膜、无纺布等工厂）（制袋工厂）(一次性器械工厂)博源培训中心版权包装的分类方法需要指出的是，包装的成型是一个生产过程，包装是我们的产品的一个组件，其中的器械本身的质量是由器械工厂保证的。而包装方面，包装材料是我们采购的，预成型包装物也是我们采购的，昀终的无菌屏障系统是通过我们操作实现的。所以，我们的责任，就是正确的选择包装材料和预成型包装物，并且正确的操作形成无菌屏障系统。博源培训中心版权包装的验证报告和检测报告、认证和生产企业的质量体系认证任何一家企业在把自己的产品卖给客户前都要有两条主线：产品标准研发原材料设计验证验证报告FDA、TUV(CE)卫生部准字药监局注册证生产准入GMPISO9001生产许可证ISO13485制造确认进厂检测报告生产确认过程检验记录成品确认成品检测报告市场博源培训中心版权包装的验证报告和检测报告、认证和生产企业的质量体系认证产品的验证和认证：验证报告是研发过程中解决会做的问题时做的报告，验证报告多为第三方的报告，只有验证好的产品才可以投入生产。产品的认证（例如：注册证）是行政许可受理产品的市场准入文件，行政许可受理产品是要做强制性验证的，做验证的机构必须是药监局认证过的，验证报告是批准文件的一个组成部分，不在行政管理范围内的产品没有市场准入的限制，，验证机构是企业自己选的，在国外鼓励企业自己完善验证的方法和设备并有企业自己验证，不强制第三方验证。博源培训中心版权包装的验证报告和检测报告、认证和生产企业的质量体系认证产品的确认和检测：确认是产品制造过程中每一步和标准比对的过程，形成的检测报告必须由企业自己完成，从而保证该批次产品的合格。只有对原料，生产过程，产成品进行逐级确认，才能确保市场上的产品是合格的。企业的质量体系认证报告是证实该企业生产过程是在受控条件下完成的，ISO11607中指出，不强制要企业做质量体系认证，但要求企业必须有完善的质量管理体系。博源培训中心版权医疗器械灭菌包装验证1.包装验证的文件包装验证的文件包括：a)无菌屏障材料符合GB/T19633或ISO11607:2006要求的《无菌屏障材料验证报告》；b)预成形无菌屏障系统符合GB/T19633或ISO11607:2006要求的《预成形无菌屏障系统验证报告》；c）装入器械后无菌屏障系统满足GB/T19633或ISO11607:2006要求《无菌医疗器械及包装整体验证报告》。博源培训中心版权医疗器械灭菌包装验证2.《无菌屏障材料验证报告》和《预成型无菌屏障系统验证报告》的出具2.1《无菌屏障材料试验报告》和《预成型无菌屏障系统验证报告》可由包装材料制造商或预成型无菌屏障系统的制造商或第三方检验机构或医疗器械制造商提供的符合（GB/T19633或ISO11607:2006）的验证报告。公开发布的符合GB/T19633或ISO11607:2006标准的产品资料值得推荐.2.2按GB/T19633或ISO11607-2006标准提供验证报告应包括以下内容1）微生物屏障:的验证2）生物相容性和毒理学特性3）物理和化学特性的验证和确认4）与成型和密封过程的适应性5）与预期灭菌过程的适应性6）灭菌前和灭菌后的贮存寿命7）与标签系统的适应性博源培训中心版权医疗器械灭菌包装验证2.2.1微生物屏障:在建立无菌屏障系统中，所用材料的微生物屏障特性对保障包装完好性和产品的安全十分重要。评价微生物屏障特性的方法分两类：适用于不透性材料的方法和适用于多孔材料的方法。只要证实材料是不透性材料，该材料就满足微生物屏障要求。多孔材料应能提供适宜的微生物屏障，以提供无菌包装的完好性和产品的安全性。注：多孔材料的微生物屏障特性评价，通常是在规定的试验条件下（通过材料的流速）使携有细菌芽胞的气溶胶或微粒流经样品材料，从而对样品进行挑战试验。在此规定的试验条件下，用通过材料后的细菌或微粒的数量与其初始数量进行比较，来确定该材料的微生物屏障特性。经确认的物理试验方法，只要与经确认过的微生物挑战法进行过比对，其所得的数据也可用于确定微生物屏障特性，如新发布的ASTMF2638采用气溶胶替代测量多孔性材料微生物阻隔性能的方法,该方法可快速便捷地测试多孔材料的微生物屏障特性。包装材料不透气性试验：目的要确认材料是否属于不渗透材料（或称为不透气材料）。无菌屏障系统的不透气材料应按GB/T19633标准中的规范性附录《不渗透材料透气性试验方法》进行透气性试验来确认。博源培训中心版权医疗器械灭菌包装验证博源培训中心版权医疗器械灭菌包装验证2.2.2生物相容性和毒理学特性；注：这通常用来限定材料与器械的接触。ISO10993-1给出了生物学相容性指南。宜评价灭菌对生物相容性的影响。2.2.2.1生物相容性和毒理学性能应按照ISO10993进行验证，ISO10993有16个标准，内容非常多，其中ISO10993-7医疗器械的生物学评价第7部分环氧乙烷灭菌残留量;和ISO10993-10医疗器械的生物评定.第10部分刺激与持续型过敏症试验，以上两项是FDA关于这类产品的要求;博源培训中心版权医疗器械灭菌包装验证2.2.2.2在欧洲根据纸张的特性一般规定了几项化学检测，（例如：甲醛，多氯联苯，五氯苯酚，纸张杀菌剂的迁移等），可以使问题更加简化，操作性更强，由于医院包装材料是不直接接触人体的，笔者认为能符合直接接触性食品包装材料的要求就可以了，除非有特殊用途的地方。从国外厂家给出的报告看，其要求并不高于我国食品包装纸GB1014-1991的要求，只是更加专业一些而已，可以向厂家索取有关其产品部分符合GB1014-1991的要求的报告（例如：重金属铅和砷，大肠杆菌，致病菌等,其中荧光白度的要求欧洲是高于我们的，可按EN868-2,3,6,7的相关要求索取报告）。2.2.2.3可以通过标准提供的方法进行检测以及从包装供应方处获得的证书，对包装材料的大多数方面进行系统的考虑。例外的情况是如果无菌屏障系统材料和医疗器械之间有任何相互影响，昀好由医疗器械的生产厂家予以验证。博源培训中心版权医疗器械灭菌包装验证2.2.2.4一般由医疗包装的生产厂家维持包装系统及其部件的完全可追溯性，主要用于帮助确定任何不符合项的根本原因。对于材料的社会关注也始终在增加。天然的橡胶乳液、动物来源的材料（例如以牛为来源），增塑剂、加利福尼亚65号议案的致癌物（CaliforniaProposition65carcinogens）以及重金属等，都是实例。ASTMD3335，采用原子吸收光谱检测涂料中低浓度铅、镉和钴的标准试验方法或ASTMD3718采用原子吸收光谱检测涂料中低浓度铬的标准试验方法，可以提供有关重金属的更多信息，通常的要求即美国东北州长联盟（CONEG）的要求，规定铅、镉、汞和六价铬的总量不得超过百万分之一百。2.2.2.5还有一项可能相关的安全考虑事项，即随着时间，可从包装材料中溶解带出的可萃出物，具有污染医疗器械或环境的潜在可能性。ASTMD4754，采用FDA迁移测试槽对塑料材料进行双侧液体萃取的标准试验方法用于可萃出物的测试。博源培训中心版权医疗器械灭菌包装验证2.2.2.6昀终包装材料应该无毒。毒性评估的指导说明可从ASTMF2475，医疗器件包装材料的生物相容性评价的标准指南以及ANSI/AAMI/ISO10993-1:2003，医疗器材的生物学评估，第1部分：评估和检测中获取。ASTMF2475也可以为相关的无菌屏障系统和器械提供生物相容性测试的指导说明。2.2.2.7医疗器件包装材料的生物相容性评价的标准指南以及ANSI/AAMI/ISO10993-1:2003，医疗器材的生物学评估，第1部分：评估和检测中获取。2.2.2.8ASTMF2475也可以为相关的无菌屏障系统和器械提供生物相容性测试的指导说明。博源培训中心版权医疗器械灭菌包装验证2.2.3物理和化学特性；物理化学性能在YY/T0698中有详细的指标和方法，这些指标和方法是器械工厂进货确认，过程确认，成品确认的推荐性要求，是确认性的要求，是过程控制的手段，是每批次原材料和产品的必须的检测项目，是工厂的日常工作的内容，是要列入GMP审核的内容；不是验证性的要求，不是新产品市场准入的要求。如工厂不愿意采取行业推荐性的确认要求，可以按GB/T19633或ISO11607-2006标准之规定，即本文中2.2.1；2.2.2；2.2.4；2.2.5；2.2.6；2.2.7所述的验证内容进行验证，验证后要建立生产过程中的需确认的项目，指标和方法，并对确认的项目与验证的内容的关联性作出说明，并建立企业标准。因此，企业标准可不同于行业的推荐性标准，但企业标准必须是建立在充分验证的基础上的。博源培训中心版权医疗器械灭菌包装验证如工厂采用行业推荐性标准或高于行业推荐性标准，只需按GB/T19633或ISO11607-2006标准之规定，即本文中2.2.1；2.2.2；2.2.4；2.2.5；2.2.6；2.2.7所述的验证内容进行验证，验证后只提供等同于行业标准或高于行业标准的企业标准及一个批次的原材料，过程和成品的自检报告即可。不需要再自己确定过程的确认性项目，指标和方法，也没有必要研究验证项目和确认项目的关联性。工厂部分采用行业标准，必须对未采用的部分或低于行业标准的部分可以按GB/T19633或ISO11607-2006标准之规定，即本文中2.2.1；2.2.2；2.2.4；2.2.5；2.2.6；2.2.7所述的验证内容进行验证，验证后要建立生产过程中的需确认的项目，指标和方法，并对确认的项目与验证的内容的关联性作出说明，并建立企业标准。博源培训中心版权医疗器械灭菌包装验证2.2.4与成型和密封过程的适应性包装材料必须具备可加工性，如创建密封强度曲线，该曲线必须满足加工时所必须的温度，压力范围，具体要求是ISO11607-2的内容，由于现在没有国家标准，行业标准规范，没有管理的依据，这个要求只能工厂按自己的方法验证，暂不作要求为好。包装材料加工性能的优劣决定了密封的结果和我们的预期值的偏离度（σ）的水平，当我们包装成型的管理水平达到4σ时，我们的产品密封不良率将达到万分之六十三，因此作为无菌医疗器械的包装，密封是产品无菌的保障，至少应达到5σ（不良率百万分之五十七）水平。这部分内容很复杂，待新国标实施后企业应进行专门的培训为好。博源培训中心版权医疗器械灭菌包装验证2.2.5与预期灭菌过程的适应性2.2.5.1应