网络药理学-药物发现的新思想

·1472·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2010,45(12):1472−1477网络药理学:药物发现的新思想刘艾林,杜冠华*(中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,北京100050)摘要:新药研发是医药产业发展的核心驱动力,也是社会发展的重要需求,但近年来,随着对药物研发要求的不断提高,新药研发正面临着巨大困难,单靶点高选择性的新药研发思想遇到了挑战,已经显示出发展的局限性。网络药理学是近年来在单靶点药物研究的基础上提出的新药发现新策略。本文围绕网络药理学的形成基础和目前研究现状,探讨网络药理学发展的方向和应用前景,同时分析网络药理学的局限性和存在的问题,并通过与传统中医药学理论和中药复方有效成分组学的思想相比较,探讨网络药理学在新药研发中的应用。关键词:疾病-药物网络;网络药理学;网络计算方法;药物发现中图分类号:R96文献标识码:A文章编号:0513-4870(2010)12-1472-06Networkpharmacology:newguidelinesfordrugdiscoveryLIUAi-lin,DUGuan-hua*(InstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China)Abstract:Thedevelopmentofnewdrugisnotonlythemaindrivingforceforthedevelopmentofpharma-ceuticalindustry,butalsoplaysaveryimportantroleinthesocialdevelopment.However,withtheincreasingdemands,newdrugdevelopmentisfacinggreatdifficultiesinrecentyears.Thehypothesisofhighlyselectivesingle-targetismeetingthechallengesbecauseofitslimitations.Networkpharmacologyhasbeenoneofthenewstrategiesfornewdrugdiscoverybasedonsingle-targetdrugresearchinrecentyears.Thispaperfocusedonthebasisofnetworkpharmacologyanditsresearchprogress,discusseditsdevelopmentdirectionandapplicationprospects,andanalyzeditslimitationsandproblemsaswell.TheapplicationofnetworkpharmacologyinnewdrugdevelopmentisdiscussedbycomparingitsguidelineswiththoseoftraditionalChinesemedicinetheoryandEffectiveComponentsGrouphypothesisofChinesemedicines.Keywords:disease-drugnetwork;networkpharmacology;networkcomputationalapproach;drugdiscovery药物除了能够解除疾病给人们带来的痛苦,提高人口健康水平,同时在社会经济发展中也发挥着重要作用,医药产业已经成为经济建设中十分重要的组成部分,良好的医药产业发展,可以从多方面促进社会经济建设的发展。随着社会的发展、科学的进步和生活水平的不断提高,人们对于健康水平和生收稿日期:2010-06-03.基金项目:“十一五”重大新药创制项目(2008ZX09401-004,2009ZX09301-003-2-1,2009ZX09302-003和2009ZX09501-021);卫生行业科研专项(200802041);北京市自然科学基金资助项目(7103172).*通讯作者Tel/Fax:[phone],E-mail:[e-mail]活质量的要求也在快速提高,不仅体现在对预防疾病的更加重视,对于治疗疾病的要求也在发生着观念的变化。因此,药物作为防治疾病的重要工具,越来越受到人们的重视[1]。然而,近十年来,随着对药物研发要求的不断提高,新药研发正面临着巨大困难,单靶点高选择性的新药研发思想遇到了挑战,已经显示出发展的局限性。系统生物学的研究揭示了药物发挥作用的网络结构,表明与多靶点药物相比较,高选择性单靶点药物可能出现低于预期的临床疗效。而多向药理学对于解决新药开发中的疗效和毒性问题,具有重要意义[2]。刘艾林等:网络药理学:药物发现的新思想·1473·网络药理学是在网络生物学与多向药理学的基础上提出的药物设计的新思想,将有利于扩大现有可用药物靶点空间,是新药发现的新策略之一。本文围绕网络药理学的概念和目前研究现状,探讨网络药理学发展的方向和应用前景,同时分析网络药理学的局限性和存在的问题,并通过与传统中医药学理论和中药复方有效成分组学的思想相比较,探讨了网络药理学在新药研发中的应用。1新药研发面临的困境近年来,在新药研发过程中,虽然引入了许多新技术、新方法和新策略,但新药发现的数量并没有因此得到明显提高,反而呈现下降趋势[3],说明新药发现的难度不断加大,医药产业的生产力总体上呈下降趋势。据统计,过去十余年中,新药因临床试验失败而被淘汰的主要因素包括缺乏有效性(占30%)和安全性(占30%)。这些被淘汰的新药均以先进的理论为指导,以科学的方法为基础,是典型的原始创新,在临床前研究甚至早期临床研究中都显示出良好的发展前景,但在新药开发后期却以失败而告终[2],使新药开发企业损失惨痛,研发成本大大提高,同时医生和患者也因此失去了更多的药物选择和疾病治疗机会[4−9]。虽然诸多原因造成了新药研发后期的失败率不断增高,但最根本的问题可能不是技术、环境、科学问题,而是指导我们进行新药发现的哲学思想问题。在过去的十多年中,新药研发后期失败的比率增高与疾病相关单靶点高选择性药物设计的主导思想是同时发生的。这种理性药物设计思想,更准确地说,基于“一个基因,一种药物,一种疾病”的指导思想,其基本假设是更安全有效的药物来自于高选择性配体的设计,其潜在的不良反应或毒副作用已经排除。然而,二十多年来,高选择性的新药设计,提高了新药临床试验失败的比率,使我们不得不认真反思这一指导思想的科学性和正确性[2]。与此类似,传统思想认为,药物与疾病的关系为钥锁关系,即一把钥匙开一把锁,但事实上,这种思想已经被多把钥匙开一把锁和一把钥匙开多把锁的事实所质疑。Yildirim等[10]对现有药物及其靶点的分布情况进行了分析,发现很多结构不同的药物可以作用于相同的药物靶点,如作用于靶点DRD2的药物有40个,作用于靶点HRH1的药物有51个。而且,大部分药物都有若干个靶点,有些药物甚至有多个靶点,如丙酰马嗪和异丙嗪各有14个靶点,奥氮平和齐拉西酮各有11个靶点。因此,过于简单的新药研发指导思想,是当前新药研发面临困境的根本原因。2网络药理学形成的基础对于复杂疾病的研究与防治的突破,必须从思想理念上和研究方法学上寻找突破。功能基因组学(functionalgenomics)[11]、蛋白组学(proteomics)[12]、系统生物学(systembiology)[13]、多向药理学(polypharmacology)[14]、网络药理学(networkphar-macology)[2]等新兴学科正是在这种情况下应运而生的,为困境中的新药研发带来新的希望。其中,网络药理学形成的基础则是系统生物学和多向药理学的融合与发展[15]。功能基因组研究发现,许多模式生物的单基因敲除(single-geneknockouts)很少对生物的表型(phenotype)有效,其中大约只有19%的基因是必需的[16−18]。在酵母的全基因组纯合子缺失实验中,发现只有15%的基因敲除在理想条件下出现适当的缺陷[19]。在小鼠基因组实验中,删除每个可药基因(druggablegene)[20],并进行一系列的表型分析,发现约10%的基因敲除与表型有关,对于靶点确证可能有意义[21−23]。这种表型的稳定性可以理解为与基因冗余功能和信息通路的代偿有关。生物途径和相互作用网络分析表明,生物系统的稳定性源于生物系统的网络结构[24−26]。许多生物网络的无标度性质(scale-freenature),导致任一节点的缺失并不影响系统的表型,系统的表型也可以依赖于与该节点密切连接的其他若干节点。相互作用网络的稳定性特征,对于新药发现具有深远的意义。经网络生物学预测,在大多数情况下,个别节点的缺失对于疾病网络的影响很小,而多种蛋白的调节或多种因素的影响则很可能改变稳定的表型[27,28]。许多模式系统的双敲除实验表明,虽然两个基因的单独缺失可能没有效果,但同时缺失则可能产生致命的或致病的结果。研究表明,化学干预使基因缺失时的合成致死性(syntheticlethality)增强[29]。在理想条件下,酵母中只有34%的单基因缺失是致命性的。然而,当酵母全基因组的单基因敲除后,经不同小分子库和不同环境条件下的筛选与评价,发现基因敲除的显性表型(agrowthphenotype)提高了63%,表明在其中至少一种环境条件下,小分子的进攻使97%的基因表现出相应的缺陷[30]。总之,尽管在任一环境条件下,大多数基因可能是冗余的,但当基因干扰与化学损伤同时出现时,基因的冗余度则大大降低。随着人们对生物系统网络作用的稳定性和冗余性的逐步认识,高选择性单靶点的新药研发思想受·1474·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2010,45(12):1472−1477到极大的挑战[27,31−34],药物发现的新途径——多向药理学正在兴起[27,28,31,32,35−40]。多向药理学是关于一个化合物与两个或两个以上分子靶点特异性结合的药理学。与Paracelsus原理相似,药物与毒物的区别在于剂量的不同[2]。因此,在提高化合物药效的同时,了解其毒性,研究药物的多向药理学及其对生物网络和表型的影响是必不可少的。网络药理学正是在系统生物学和多向药理学快速发展的基础上提出的药物设计新方法和新策略,内容涉及系统生物学,网络生物学分析,基因的连接性和冗余度以及基因的多效性。网络药理学超越单靶点思想的束缚,从多靶点的研究策略出发,为我们提供了新药发现的一种新策略,以提高药物的临床疗效,降低其毒副作用——此为药物研发失败的两个最重要因素。虽然网络药理学的提出,已引起广泛的关注,但在制药行业的广泛应用还需要时间去积累数据,探索计算方法,并开发专业应用软件,以合理优化化合物的多种活性,平衡其类药性,控制其不必要的脱靶效应(off-targeteffects)。无论如何,网络药理学的提出为目前新药发现面临的困境,带来了新的希望[2]。3网络药理学的算法探索虽然功能强大的网络药理学专业工具软件尚未出现,但现有的药物设计技术,包括计算机图形学、大功率辐射源(high-powerradiationsources)、计算处理能力(computationalprocessingpower)、虚拟筛选等技术,为网络药理学专业软件的开发奠定了坚实的基础。通过整合网络搜索算法和生物活性预测方法等有关软件工具,建立系统可靠的基因网络库、蛋白网络库、疾病网络库和药物网络库,结合实验结果,不断改进、丰富和完善软件系统,使网络药理学成为新药研发中的常规研究策略。根据网络药理学的特点,近年来科学家们对于构建疾病-靶点-药物网络的算法或软件进行了一些有益的探索,其中有些软件已得到成功的应用。3