网络药理学

网络药理学在现代中医药研究中的应用2014146214硕士7班【摘要】：本文简要介绍了网络药理学的科学概念，分析网络药理学的特点，以及中药的作用特征，阐释两者结合的必要性以及优越性，综述了网络药理学在中药研究领域中的应用，并对其在中药研究中存在的问题进行阐明分析，最后对网络药理学与中药研究相结合推动中药发展作出了展望。关键字：网络药理学、中药研究、应用现状中医药具有几千年的用药经验及50年的现代研究基础，是发现和创制新药的重要源泉。中药是防病治病的物质基础，也是祖国传统医学传播的重要载体，蕴含着丰富的科学内涵和实用价值。中药具有多成分、多靶点、多途径的复杂作用特征，这种复杂性使得中药药效物质基础不明确、作用机制不清楚、中药和中药材质量难以控制、缺乏科学合理有效的药效和安全性评价体系，从整体到组织器官、细胞和分子水平都很难进行全面系统地研究[1]。这些大大限制了我国中医药的现代化和国际化的进程。但是近10年来，随着现代基因组学、蛋白质组学、代谢组学等“组学”理论的发展，系统生物学视角的引入以及生物信息学的应用[2-3]。网络药理学应运而生。1.网络药理学的科学理念网络药理学是基于系统生物学的理论，对生物系统的网络分析，选取特定信号节点进行多靶点药物分子设计的新学科[4]。网络药理学认为生命是一个复杂的过程和体系，疾病是由多个彼此之间存在着相互作用和动态变化的基因、蛋白引起的基本生理和病理现象[5]。网络药理学融合了系统生物学和多向药理学的思想，将生物学网络与药物作用网络整合，分析药物在网络中与节点或网络模块的关系，由传统寻找单一靶点转向综合网络分析[4]。目前，网络药理学的研究思路通常分为两类：一是根据公共数据库和公开发表的已有数据，建立特定药物作用机制网络预测模型，预测药物作用靶点，并从生物网络平衡的角度解析药物作用机制。如GuJ等[6]运用虚拟筛选和网络预测技术对大黄二蒽酮A、大黄二蒽酮C、番泻苷C等几种从未报道过具有抗2型糖尿病作用的成分进行预测并获得成功。二是利用各种组学技术以及高内涵和高通量，采用生物信息学的手段分析和构建药物-靶点-疾病网络，建立预测模型，进而解析所研究药物的网络药理学机制[7]。如运用网络靶标预测中药方剂六味地黄丸食欲治疗的疾病和机制[8],以及对复方丹参方的网络药理学研究[9].2.中医药与网络药理学的联系中医治病注重辨证论治，强调从整体把握病因、病机的传变规律;而方剂配伍则注重“君臣佐使”，通过多味中药的互相配合来实现对机体失衡状态的修正。中医药学的这些理念体现了多成分、多靶点及系统调控的思想，与网络药理学的研究思路有许多相似之处[10]。借鉴经典网络药理学的方法，研究者可以从临床典型证候患者的组学信息中可构建证候对应的生物网络，即“病-证相关网络”进而从单味药及传统方剂中可发现有效成分组，进而针对多靶标设计，发现中药新药。3.网络药理学与中医药的结合3.1网络药理学与中医证候生物学基础研究中医学的基本特点在于整体观和辩证论治,以病证结合、方证相应,即“病证方”结合的诊疗模式为特色。证候是中医学整体观、辨证论治、复方干预这一特色诊疗体系的核心内容。从辨证论治的思维过程来看，病-证-方对应关系是一个动态演变的辨证统一过程，优势在于从整体把握人体功能状态，注重宏观表征对机体状态进行认知和分类，然而也存在主观性较大等局限，如何建立起符合中医自身规律的临床疗效评价方法和标准，是目前现代中医发展遇到的一个瓶颈。在此情况下，网络药理学应运而生，其不仅是一种新药研发的方法，更适合中医病-证-方对应关系的研究思路[11]。何小娟[12]等基于寒热症候分类的类风湿性关节炎（RA）疾病建立了蛋白质与蛋白质相互作用的网络，并发现其药物靶标，从反向论证其药物疗效。从收集完备的数据集合用于构建病-证-方对应关系网络[13]出发，构建关系网络后，在利用细胞模型、动物模型对病-证-方对应关系等各层面的靶点和病理通路进行实验验证[14]。基于网络药理学的病-证-方对应关系能够从宏观体征、病理机制、中药药效物质基础等多靶点、多途径、多层面进行综合分析，形成全面的评价体系与策略。3.2网络药理学与中药药效物质基础的研究中药药效物质是指中药及复方中发挥药理作用的化学成分体系,是中药质量控制的基础,也是中药现代化的核心。中药具有多成分、多靶点、多途径的复杂作用特征，成分间、靶点间、环节间客观存在着密切联系、相互协同与制约的复杂网络。在网络药理学中,基于药物与药物之间在结构、功效等方面的相似性,可以构建药物−药物网络,对药物进行功效预测及对功效进行化学成分的预测。网络药理学的这种方法也能应用到中药有效成分的功效预测及药效物质化学组分分析。基于中药药效物质的网络属性,李梢等[15]利用网络靶标的方法,从方剂中预测有效成分或组合。“网络靶标”指的是将病证生物分子网络当作靶标，由此设计和预测最佳的药物干预方式，也就是将病证、方药映射于生物分子网络，然后在网络上对病证与方药的关系进行计算分析，从而快速、高效地发现中药药效物质，并进行组方用药的理性设计。王耘等[16]整合已有的中药药效物质,并利用细胞信号通路数据库、代谢网络数据库和基因调控网络数据库等构建了中药功效分子网络,该复杂网络从分子层次上揭示中药药效物质基础,网络节点表示中药化学成分和机体内源性成分,网络的边表示基于生物化学反应的各成分间相互作用关系。这些研究从网络的角度预测、理解和阐明中药的药效物质,对于中药药效物质基础的深入研究给予了很好的借鉴和启示。3.3网络药理学与中药方剂配伍理论的研究传统方剂组方遵循君臣佐使、七情和合等配伍原则。方剂配伍规律的现代研究不仅能为中医药理论的创新发展提供科学依据,同时也能指导新药研发与临床合理用药。近年来，方剂配伍规律研究经历了从饮片到组分、从体外到体内、从单一方法到多学科技术融合的历程，在不同层次和不同方向上均取得了显著进展。如陈竺等在分子水平阐述了复方黄黛片中3种有效成分配伍治疗急性早幼粒细胞白血病的协同增效机制[17]。网络药理学为从系统层面考察方剂配伍规律,阐明多成分、多靶点、多途径作用模式提供了新的切入点。通过分析不同配伍情况下生物网络的应答变化,比较方剂中多种药效物质对关键节点和功能模块的作用强度差异,可以总结出方剂药效物质的协同作用类型(包括增效、减毒等),从新的角度揭示方剂配伍原则的科学内涵。3.4网络药理学与中药药理学作用机制的研究中医药现代化的研究离不开对中药作用机制和作用规律的揭示。中药复方的疗效是由其组成的各种药效物质之间及其与机体大分子之间相互作用的结果。中药及其复方的多成分决定了其作用的多靶点和多环节,不同组分对不同环节起作用,最终表现出有利于机体的变化。网络药理学是研究多靶点干预疾病网络,达到理想药物疗效的理论[18]。所以网络药理学的给药思路和中药的复方给药本质殊途同归,网络药理学的技术方法能很好的应用于中药作用机制的研究。近年来，以基因组学、蛋白质组学和代谢组学为代表的“组学”技术已在中药作用机制研究中得到了一定应用。但如何分析这类高通量组学信息，从中抽提隐含信息和科学规律，一直是研究难点所在。网络药理学为充分利用组学数据,刻画中药多靶点多途径作用机制提供了新的方法。在已有的疾病生物网络基础上，通过比较分析中药作用前后生物网络结构与动力学特性的变化,有助于辨析中药的直接作用和间接作用。3.5网络药理学与中药方剂毒理学的研究安全性是药品属性的基本要素之一,中药也不例外。中药方剂毒理学是研究中药及中药复方用药后对机体产生的不良反应。中药现代化和国际化的客观现实,使得中药方剂毒理学的研究也显得越来越重要。网络毒理学是在理解“毒性（副作用）-基因-靶点-药物”相互作用网络的基础上，通过网络分析，来推测和判断药物的毒副作用，在复杂系统中寻找产生不良反应的物质，为药物安全性提供理论依据和技术支持。范晓辉等[19]认为，网络药理学的相关技术，通过基因、蛋白、化合物和毒性反应之间的网络构建，在复杂体系中寻找毒性物质，预测一致化合物的毒副作用。如周明眉等[20]利用代谢网络分析方法对马兜铃酸的肾毒性进行了研究，建立了中药整体、动态的药物毒性评价方法。3.6网络药理学与中药复方新药的开发网络药理学从整体的、系统的角度去探索药物−疾病的关联性，发现生物网络上的药物靶标，明确药物治疗疾病的机制，其宗旨实质上是一种新药研发的策略。采用网络药理学发现新药的方法主要有两种形式，一是“老药新用”方式，二是通过挖掘网络中关键节点和功能模块，研发单分子多靶点药物或多分子多靶点的复方制剂[21]。中药蕴含着巨大的新药创制潜力，传统方剂是发现多靶点药物的不竭源泉。按照中药作用的基本特点，建立中药药效成分网络、药效成分靶点网络、药效成分证候网络等，探讨多成分、多靶点、多环节的调整整合与优化，将为基于中药的药物研发提供新的思路。4.网络药理学在中药研究中存在的问题尽管网络药理学在中药研究中已取得了一定进展，但亦存在一些问题。如通过网络药理学获得的实验数据处理需要专门的分析软件，加大了科研的难度。又如，网络药理学需要建立复杂网络模型，该模型能否很好说明中药多成分、多途径、多靶点的关系，能否满足中药复杂体系研究的需求，是摆在网络药理学应用中严峻挑战。再如，网络药理学研究由于针对中药复杂体系，需要从多成分多途径多靶点阐释中药，相对传统药理学中单成分（或少成分）&单途径（或少途径）&单靶点（或少靶点）的研究工作量大的多，单个研究团队，尤其是实验条件较差或研究经费不太充足的研究团队，恐难开展和完成，因此，网络药理学目前在全国的推广还很有限[22]。5.展望过去10年间,网络生物学和网络药理学的发展为基础医学和药物治疗学的革新提供了新的方向，并带动了新药发现模式从传统的“单一靶点驱动”向“信号通路驱动”、“网络调控驱动”等方向转变，以研发基于网络调控的创新药物。构建完善的现代中药创制方法学将是一个持续的系统工程,需要不断整合生命科学与中医药学知识,融汇来自多个学科的现代科学技术。有理由相信，网络药理学将成为推动中医药传承与创新发展的有益臂助。参考文献[1]YanD,XiaoXH.InvestigationonpatternandmethodsofqualitycontrolforChinesemateriamedicabasedonDao-diherbsandbioassay−bioassayforCoptischinensis[J].ActaPharmSin(药学学报),2011,46:568−572.[2]HopkinsAL.Networkpharmacology:thenextparadigmindrugdiscovery[J].NatChemBiol,2008,4:682−690.[3]HopkinsAL.Networkpharmacology[J].NatBiotechnol,2007,25:1110−1111.[4]HopkinsAL.NetPharmacology:thenextparadigmindrugdiscovery[J]NatChemBiol,2008,4(11):682.[5]刘庆山,张梓倩,方亮,等.高通量技术与网络药理学在中药活性成分筛选中的应用[J].中国中药杂志,2012,37(2):134-137.[6]GuJ,ZhangH,ChenL,etal.Drug-targetnetworkandpolypharmacologystudiesofatraditionalChinesemedicinefortypeⅡdiabetesmellitus[J].ComputBiolChem,2011,35(5):293-297.[7]张贵彪,陈启龙，苏式兵.中药网络药理学研究进展[J].中国中医药信息杂志,2013,20(8):103-106.[8]LiS,ZhangD,JiangD,etal.Herbnetworkconstructionandco-meduleanalysisforuncoveringthecombination