化疗相关性肝损伤诊治

化疗相关性肝损伤诊治内容提要药物性肝损伤概况和诊断2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整13药物性肝损伤的高危因素药物性肝损伤的防治4drug-inducedliverinjury,DILI，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭（acuteliverfailure,ALF）甚至死亡药物性肝损伤[1]PharmacoepidemiolDrugSaf,1999,8(4):275-283.[2]EurJClinPharmacol,2005,61(2):135-143.[3]EurJGastroenterolHepatol,2007,19(1):15-20.[4]PharmacoepidemiolDrugSaf,2006,15(4):241-243.药物性肝损伤的流行病学美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的2%～5%占成人肝病患者的10%占暴发性肝衰竭的25%-50%我国：占住院肝病患者的1%～5%占急性肝炎患者的10%占暴发性肝炎患者的12.2%中国DILI数据-抗肿瘤药物高居第5位汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况5EurJGastroenterolHepatol.2013;25:825–829.•最常见的五类药物依次为1.抗结核药-31.3%2.中草药-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾体抗炎药-7.6%5.抗肿瘤药-4.7%抗肿瘤药物与急性肝衰竭•2013年回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者•结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第2位(11.9%)的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起[2][1]AnnInternMed.2002;137(12):947–54.[2]JClinPharmacol.2013;53(4):435-43.2002年，美国一项调查研究表明，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]Step1.最初的细胞损伤：直接细胞应激、线粒体抑制或代谢异常、特异免疫反应导致炎症细胞因子的释放Step2.线粒体功能损伤Step3.细胞凋亡及细胞坏死[1]RussmannS,etal.CurrMedChem.2009;16(23):3041-3053.[2]DahabAA,etal.AnalMethods.2012;4:1887-1902.DILI机制----3步模型炎症的循环级联放大反应DILI激活的免疫细胞/反应产生炎症介质导致肝细胞死亡坏死的肝细胞释放炎症因子，发生炎症反应，循环作用刺激DILIStep1~3，对肝细胞死亡通路进一步发挥促进、调节作用[1]HoltMP,etal.TheAAPSJournal.2006;8(1)Article6.[2]RussmannS,etal.CurrMedChem.2009;16(23):3041-3053.哪个因素在药肝发生中发挥始动作用？1）氧化应激及免疫2）炎症哪个因素直接导致DILI？炎症为主哪个因素贯穿DILI发生全过程?1）氧化应激2）炎症3）关键环节：炎症级联放大，坏死→炎症→凋亡/坏死药物性肝损伤-排他性诊断急性90%以上，3个月为界。慢性不足10%，少数胆汁淤积型延迟（1年）。多发生于给药后5-90天。诊断依据：基于病史、可疑用药、除外其他肝病。•DILI的临床表现：绝大多数轻症患者没有相应的临床症状，少数有非特异性症状，症状明显者多为重症•DILI的生化指标：谷丙转氨酶（ALT）：主要指标，用于监测和调整药物用量谷草转氨酶（AST）：ALT的补充检查指标，不能单独使用碱性磷酸酶（APL）：胆汁型和重型DILI的特异性参考指标总胆红素（TB）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标DILI的诊断流程使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能指标异常①5天或90天临床随访，寻找其他肝损伤的原因5—90天疑似DILI排除其他肝损相关检查除外心、肺源性等因素所致肝损查HBV指标，阳性查病毒载量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统排除肝脏基础疾病查看既往有无类似用药史再次应用相同的药物有肝功能指标异常史停药观察肝功能指标③8天内肝功能指标下降≥50%高度疑似DILI30天内肝功能指标下降≥50%淤胆型②肝功能指标180内天下降≥50%疑似DILI诊断DILIDILI的分型和分级确诊或高度提示DILI1、肝细胞型：ALT2ULN、且ALT/ALP52、胆汁淤积型：ALP2ULN、ALT/ALP23、混合型：ALT、ALP同时升高2ULN，且ALT/ALP:2-5严重指数分级1、轻度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL2.5mg/dl，INR1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL≥2.5mg/dl，INR≥1.53、重度：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl且因DILI需住院或延长住院时间表4、急性肝功能衰竭：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl并出现以下情况之一：①肝功能失代偿：INR≥1.5，腹水或肝性脑病②与DILI相关的其他器官功能衰竭5、严重致死：因DILI死亡或需要肝移植有症状（S）无症状（N）内容提要药物性肝损伤概况和诊断2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整13药物性肝损伤的高危因素药物性肝损伤的防治4药物性肝损伤的常见高危因素饮酒者老年、怀孕、儿童等基础疾病(糖尿病等)病毒性肝炎等慢性肝脏疾病1肝脏移植患者：既往原发性硬化性胆管炎史肥胖，尤其是中心性肥胖2伴用其他药物先前有特定药物发生不良反应病史遗传因素[1].沈志祥.中华血液学杂志.2012;33(3):252-256.[2]GiordanoCM,etal.ClinLiverDis.2013;17(4):565–573.饮酒者、怀孕饮酒者：酒精可以诱导细胞色素P2E1产生大量代谢产物和减少谷胱甘肽的含量，进而增加药物毒性怀孕：妊娠可加重肝脏负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性[1].LucenaMI,etal.FundamClinPharmacol.2008;22(2):141-58.[2].厉有名.中华肝脏病杂志.2004;7(12):445-446.年龄、性别年龄：年龄大于40岁的DILI患者更易发生急性肝功能衰竭，其死亡及暴发风险更高急性小儿白血病肝损害发生率达到45%女性：女性患者发生急性肝衰竭的危险高于男性患者5-Fu女性用药毒性增加蒽环类药物女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降对阿霉素和表阿霉素的清除率女性男性应用蒽环类后心脏毒性发生率女性2倍于男性由药物导致自免肝多发生于女性[1]LucenaMI,etal.FundamClinPharmacol.2008;22(2):141-58.[2]SchmidtLE.Gut.2005;54(5):686-90.基础肝病乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65%非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素[1]BellLN,etal.SeminLiverDis.2009;29(4):337-47.[2]LiangX,etal.Vaccine.2009;27(47):6550-6557.[3]陈世耀,等.中华肝脏病杂志.2000;8(4):244-9.肝脏细胞色素P450-3A4药物•可的松•阿霉素•雌二醇•吗叮晽•长春新碱•阿普唑伦•芬太尼•洛伐他汀•阿司咪唑•卡马西平•克拉红霉素•环孢霉素•环磷酰胺感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性增加抑制HBV感染对人肝细胞色素CYP4503A4酶活性影响直接破坏肝细胞肝功能损伤伴用其他药物药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长；联合化疗支持治疗用药多：止吐、抗感染、中药、解热镇痛药、治疗糖尿病和高血压药物药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加CYP4503A4与多种化疗药物代谢相关抗微生物药多为CYP4503A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加，主要表现为肝脏毒性[1]LucenaMI,etal.FundamClinPharmacol.2008;22(2):141-58.[2].厉有名.中华肝脏病杂志.2004;7(12):445-446.遗传因素药物代谢相关的基因变异可能导致药物毒性增加其发生率非常低，但往往是致命的在美国，每年约有120人死于因特异体质导致的接受常规剂量药物治疗引起的肝损伤LeeWM,etal.ToxicologicPathology.2005;33(1):155-64.内容提要药物性肝损伤概况和诊断2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整13药物性肝损伤的相关因素药物性肝损伤的防治4导致肝损伤的部分常用药物肝损伤类型主要抗肿瘤药物肝细胞型吉西他滨、紫杉醇、顺铂、大剂量甲氨蝶呤、伊马替尼胆汁淤积型卡培他滨、吡柔比星、伊立替康、氟尿嘧啶、索拉菲尼混合型厄洛替尼、阿糖胞苷、多西他赛、紫杉醇、奥沙利铂[1]FieldKM,etal.LancetOncol.2008;9(11):1092-101.[2]KingPD,etal.TheOncologist.2001;6(2):162-176.[3]RobinsonK,etal.DigDisSci.2003;48(9)1804–08.[4]MindikogluAL,etal.DigDisSci.2007;52(2):598–601.25化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)不良反应1级2级3级4级胆红素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NN:正常值上限停药指征2009年美国FDA针对所有DILI提出的建议。即在用药过程中出现以下任何l项者需立即停用可疑药物：(1)ALT或AST8×ULN；(2)ALT或AST5×ULN，持续2周以上；(3)ALT或AST3×ULN，并且TB或INR升高至1．5-2×ULN；(4)ALT或AST3×ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。HymanZimmerman提出的Hy’S定律：ALT3×ULN，血清TB2×ULN，由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易发展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后立即停药的指征，也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准。再用药指征(无明显的肝脏基础疾病)脉冲式给药1.前次治疗出现ALT/AST、ALP≥3级、TB≥1毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级、TB恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该方案；2.如再次推迟3周，肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要停用该方案；3.如果再次用药后出现ALT或AST3×ULN或如果符合Hy‘s定律者，均需永久停药。再用药指征(无明显的肝脏基础疾病)口服或持续给药1.出现1-2级转氨酶升高（5×ULN），TB水平正常范围，可在减量使用的同时开始保肝治疗；2.出现3-4级转氨酶升高（5×ULN），无论TB水平正常与否，即应停药并保肝治疗。当转氨酶降至≤1级，TB水平正常，可减量后重新给药；3.若调整剂量后反复出现3-4级转氨酶升高,应停用该药，调整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物。部分化疗药物肝损伤后剂量调整药物肝脏损伤剂量调整多西他赛增加胆红素和转氨酶，降低药物清除率胆红素大于正常值或者ALT、AST大于1-5倍以及ALP大于2-5倍，停药厄洛替尼升高转氨酶或者胆红素转氨酶大