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抗精神分裂症药物不良反应的管理北京回龙观医院中西医结合科闫少校内容药物因素增加精神分裂症疾病负担抗精神分裂症药物常见不良反应及产生原因合理选择药物，预防和治疗相结合精神分裂症的治疗药物进展齐拉西酮19501960197019801990200120032007ECT氯丙嗪氟奋乃静硫利达嗪氟哌啶醇氯氮平利培酮奥氮平喹硫平阿立哌唑帕利哌酮FGAsSGAs利培酮长效针剂氨磺必利LublinH,etal.IntClinPsychopharmacol.2005;20:183–198.抗精神分裂症药物的副作用糖尿病与糖耐量异常的发生风险其他影响•抗胆碱能作用•泌乳素升高•QTc间期延长镇静锥体外系不良反应(EPS)迟发型运动障碍体重增加自杀倾向烦躁不安精神分裂症的不同症状阳性症状认知损伤阴性症状抑郁/焦虑疾病因素药物相关因素疾病因素与药物相关因素在精神分裂症疾病负担中的关系LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.SGAs引发的代谢副作用引起关注体重增加(kg)氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮佐替平齐拉西酮舍吲哚RR=0.9P=0.012RR=0.6P=0.071RR=3.4P0.0001RR=3.3P0.0001RR=1.4P0.0001RR=1.7P0.0001RR=3.3P=0.040RR=0.1P=0.887RR=2.7P0.0001n=373n=1598n=170n=2952n=945n=1366n=779n=301n=321RRSGA更好SGA更差SGAsvs.氟哌啶醇荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例，比较SGAs和氟哌啶对体重增加的影响。结果同氟哌啶醇相比，多数SGAs引发体重增加风险高于氟哌啶醇。其中奥氮平及氯氮平引起体重增加最明显。过去关注的副作用当前医疗现状镇静作用体重增加胰岛素抵抗冠心病高脂血症体重增加糖尿病泌乳素胰岛素抵抗镇静高脂血症冠心病迟发型运动障碍迟发型运动障碍泌乳素对抗精神分裂症药物的风险认知转变不良反应显著影响服药依从性-0.126-0.111-0.102-0.1010.069-0.15-0.1-0.0500.050.1SAS评分婚姻BARS评分住院次数受教育年限依从性VAS评分与各危险因素的相关性抗精神分裂症药物的不良反应是精神分裂症患者服药依从性的重要影响因素，锥体外系不良反应是服药依从性第一位的危险因素(r=-0.126)P≤0.031依从性VAS评分与各危险因素的相关系数(r)依从性VAS评分：服药依从性的视觉模拟量表评定SAS评分：锥体外系不良反应量表评分BARS评分：静坐不能评定量表评分邓芳,等.中国民康医学.2011;23(23):2883-86.内容药物因素增加精神分裂症疾病负担抗精神分裂症药物常见不良反应及产生原因合理选择药物，预防和治疗相结合药物相关心脏不良反应危害及产生的原因表现及危害：大多数抗精神病药物均可引起Q-T间期延长，发生率达43.3%可能原因：①抗精神病药物的抗胆碱作用及其对心肌细胞膜钠钾泵的抑制作用，可使细胞膜上的离子通道功能发生变化，心肌除极和复极过程发生改变；②抗精神病药物强大的抗胆碱作用可使心率加快，心室舒张时限缩短致使心肌缺血，引起心肌复极过程异常，QT间期延长。③药物相互作用导致血药浓度增高瞿发林王焕林.世界临床药物2008;29:203-208精神分裂症患者的冠心病发生风险增加2010年起，先后有多篇大样本的流行病学研究报道了精神疾病的患者冠心病的发病风险较非精神疾病患者明显增高回顾近年来发表的123项有关精神疾病与冠心病相关性的研究发现冠心病与多种精神疾病相关抑郁症药物酒精滥用精神分裂症精神病样障碍创伤后应激障碍抗精神病药物引发冠心病的机制抗精神病药物对心肌细胞钠离子的复极化都有阻断作用，导致心电图QT间期的延长精神病药物的代谢副作用，尤其是体重增加也可能是罪魁祸首5-羟色胺转运基因多态性区域的S等位基因会同时增加患者冠心病和抑郁症的发病风险降低精神分裂症患者冠心病发病风险的措施•对于精神科医生，临床上更应关注患者生活行为上的冠心病相关危险因素，例如吸烟、缺乏锻炼等，这些危险因素在精神病患者中常常出现•对于心内科医生必须认识到，要保证这类患者冠心病治疗依从性困难重重，需要更高强度的督导和治疗管理•对于接受典型或非典型抗精神分裂症药物治疗的患者，尤其是奥氮平、利培酮等药物，随着治疗时间的延长，医生必须警觉Q-T间期延长、体重增加等不良反应•睡眠障碍导致治疗管理和用药依从性无法得到有效保证，并增加冠心病的发病风险和死亡风险药物相关代谢综合征的表现和危害表现及发生率危害：以体重增加、血糖异常和血脂异常为主要表现。美国CATIE研究报道，689例精神分裂症患者中有42.7%的患者存在代谢综合征，342例患者中有44.4%的人达到代谢综合征的诊断标准吴仁容,赵靖平.心理与健康.2008;8:4-7.危害：体重增加及相关疾病所引起的危险已成为精神分裂症死亡的首要原因42.744.44242.54343.54444.545存在代谢综合征达到代谢综合征诊断标准患者比例(%)药物相关代谢综合征产生的原因•增强食欲、减少活动和直接影响代谢调节：某些抗精神分裂症药物拮抗或降低5-羟色胺、去甲肾上腺素和组胺而增强食欲•SGAs引起代谢紊乱可能与药物直接改变胰岛素敏感性和(或)胰岛素释放有关•抗精神分裂症药物作用于组胺受体和M胆碱能受体，而这两个受体与体重增加和患代谢紊乱的易感性密切相关•抗精神病药物能降低交感神经对β细胞活性的调节作用，这也可能会增加患代谢综合征的风险性•某些抗精神病药能直接降低葡萄糖转运体的功能泌乳素升高发生原因及危害•欧洲的一项开放性随机对照研究，共纳入来自14个国家498例未经筛选的精神分裂症患者。研究显示，患者泌乳素升高的比例高达71%•泌乳素升高：引起的相关障碍包括闭经、溢乳、性功能改变及垂体增大，与垂体多巴胺受体的阻断相关。泌乳素升高影响长期服药依从性1.Kahn,etal.Lancet.2008;371:1085-97.2.马燕,等.国际精神病学杂志.2008;35(4):251-4.发生机制：抗精神分裂症药物阻断了下丘脑-垂体系统的DA漏斗-结节通路的D2受体，从而使DA释放减少，促使泌乳素分泌增加而导致高泌乳素血症EPS急性肌张力障碍类帕金森综合征静坐不能迟发性运动障碍锥体外系不良反应(EPS)原因及危害EPS影响药物疗效，降低患者的生活质量和服药依从性，而且可能影响病情的判断，甚至危及生命林琳,等.实用药物与临床.2012;15(2):115-7.目前认为，其发生机制可能与抗精神病药阻断黑质纹状体通路多巴胺D2受体从而引起多巴胺系统功能降低和乙酰胆碱系统功能相对增强有关;也有可能与中枢去甲肾上腺素机制或DA/NE功能失衡有关镇静发生原因及危害发生机制：与药物阻断组胺H1等受体作用相关镇静常见不良反应嗜睡乏力头晕镇静会干扰患者的治疗方案，影响患者回归社会，选择镇静效果低的药物可以提高患者的治疗效果，非典型性抗精神分裂症药物镇静作用低DelD.Miller,etal.JClinPsychiatry.2004;6(suppl2):3–7.小结抗精神分裂症药物的作用机制主要有两方面：•阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统DA受体•阻断5-HT受体药物治疗的关键：降低不良反应的发生率及其严重程度，切实提高患者的服药依从性心脏相关不良反应代谢综合征泌乳素升高锥体外系不良反应抗精神分裂症药物常见不良反应镇静内容药物因素增加精神分裂症疾病负担抗精神分裂症药物常见不良反应及产生原因合理选择药物，预防和治疗相结合抗精神分裂症药物选择PK安全性疗效选用疗效好，安全性高的药物疗效与安全性并重：应权衡利弊合理选择精神分裂症的治疗需要控制各种症状，疗效很重要：SGAs可以有效控制精神分裂症的各种症状精神分裂症的治疗是一个长期过程，需要考虑药物的安全性：各种SGAs安全性不同，特别是氨磺必利和阿立哌唑的心脏和代谢副作用更低SGAs及氟哌啶醇对总体症状控制的比较LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.四种SGAs对分裂症总体症状的改善优于FGAs(仅具有小到中等的治疗效应值)：氯氮平(-0.52)、氨磺必利(-0.31)、奥氮平(-0.28)、利培酮(-0.13)；其它5个SGAs并不比FGAs药物疗效好Meta-分析(2009)：SGAsvs.氟哌啶醇RR=-0.31P0.0001RR=-0.52P0.0001RR=-0.28P0.0001RR=-0.13P=0.002氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮佐替平齐拉西酮舍吲哚n=1017n=2049n=1997n=4966n=2412n=4173n=1344n=980n=1125Hedgesg(95%CI)RR=-0.05P=0.326RR=0.04P=0.308RR=0.02P=0.836RR=0.04P=0.483RR=-0.10P=0.2120-0.1-0.2-0.4-0.5-0.6-0.7-0.80.10.2SGA更差SGA更好RRSGAs及氟哌啶醇对阳性症状控制的比较LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.四种SGAs药物：氯氮平、氨磺必利、奥氮平、利培酮改善阳性症状优于FGAs药物；喹硫平的疗效不及FGAs药物Hedgesg(95%CI)SGA更差SGA更好RR=-0.22P=0.005R=-0.36P0.0001RR=-0.15P0.0001RR=0.17P=0.089n=703n=1983n=1080n=4189n=1742n=3286n=1145n=728n=192氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮佐替平齐拉西酮舍吲哚0.20.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.50.30.4-0.6-0.7RR=0.03P=0.508RR=0.14P=0.013RR=-0.13P=0.001RR=0.03P=0.813RR=0.12P=0.409RRMeta-分析(2009)：SGAsvs.氟哌啶醇SGAs及氟哌啶醇对阴性症状控制的比较LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.四种SGAs药物：奥氮平、氯氮平、氨磺必利、利培酮改善阴性症状优于FGAs药物；其它5个SGAs药物在改善阴性症状方面并不比FGAs药物疗效好。因此，对阴性症状的疗效还不能算是“非典型性药物”的核心成分Hedgesg(95%CI)氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮佐替平齐拉西酮舍吲哚n=929n=2049n=1603n=4187n=1926n=3455n=1198n=691n=450RR=-0.27P=0.0001RR=-0.27P0.0001RR=-0.32P0.0001RR=-0.13P0.0001SGA更差SGA更好RR=-0.09P=0.079RR=0P=0.928RR=-0.11P=0.068RR=-0.09P=0.384RR=-0.23P=0.0500.20.10-0.1-0.2-0.3-0.40.4-0.5-0.60.3RRMeta-分析(2009)：SGAsvs.氟哌啶醇抗精神分裂症药物对体重增加影响分级(英国)英国精神病学研究院指南将抗精神病药物对体重增加的影响分为3级第一级的危险性最高,包括氯氮平和奥氮平第二级的危险性中等,包括氯丙嗪、喹硫平和利培酮等第三级的危险性较低，包括氨磺必利、阿立哌唑、氟哌啶醇、三氟拉嗪和齐拉西酮等TaylorD,etal.TheMaudsleyPrescribingGuidelines[M].10thEdition.London:MartinDunitz,2009:P96.LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.对体重影响：同氟哌啶醇相比，SGAs的增重效应差异，其中奥氮平及氯氮平引起体重增加最明显，喹硫平、利培酮居