药物相互作用药理

药物相互作用药理5602002年10月2日因药物相互作用从市场上清除的药物•西立伐他汀（英文商品名Baycol）：与吉非贝齐联合使用引起横纹肌溶解•特非那定（英文商品名Seldane）：与CYP3A4联合使用引起室律不齐•阿斯咪唑（息斯敏）：与CYP3A4联合使用引起室律不齐•西沙必利（普瑞博思）：与CYP3A4联合使用引起室律不齐•Mebefradil（英文商品名Posicor）：与辛伐他汀联合使用引起横纹肌溶解因药物相互作用收入院的老人（法国）•对收入老年病房的1000名年龄70岁以上的病人的前瞻性研究•538名病人暴露于使用双脱氧次黄苷的可能危害之下•130名病人出现不良药物反应•与此有关的药物中最常见的是心血管药物及精神药物DoucetJetal.JAmGeriatrSoc.1996;944·948.西咪替丁引起的严重的不良药物相互反应很少•退伍军人医院由使用雷尼替丁转向使用西咪替丁，以此作为节省开支的方法•对于4570名使用西咪替丁的病人（10%发生了药物相互反应）的回顾性研究•只有4例病人发生了有害的相互反应–2例与茶碱相互反应（恶心，呕吐，心律失常）–1例与普鲁卡因胺相互反应（心律失常）–1例与华法令相互反应（致死性脑内出血）ScottMAetal.AmJHealth·SystPharm.1999;56:1890·91不常见的不良药物相互作用对于1000例病例中只发生1次的不良药物相互作用，为了使观察到这一事件的机率达到95%，人们必须研究3000例病例。大卫·休谟（1711-1776）•使用归纳法不能得出科学上必然性的结论。–“所有天鹅都是白的。”•“没有证据”并不是“没有”的证据。–“大脚怪并不存在。”–“那些药物不相互作用。”使用归纳法评估药物相互作用通常的结论：这一相互作用在临床上是不重要的。药物A+药物B没有观察到不良药物反应25位病人使用归纳法评估药物相互作用正确的结论：已获得的信息不足以决定临床上的重要性。药物A+药物B没有观察到不良药物反应25位病人防御药物相互反应药物A+药物B防御开具处方者的知识计算机监测药剂师的知识患者风险因素遗传药理学药物使用患者教育监控HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990不良药物反应药物相互反应错误A+B开具处方者的知识计算机监测药剂师的知识患者风险因素药物使用患者教育监控不良药物反应HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990防御潜在失败药物相互反应错误A+B开具处方者的知识计算机监测药剂师的知识患者风险因素药物使用患者教育监控无不良药物反应HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990相对风险10246810121416非类固醇类消炎止痛药+选择性５-羟色胺再摄取抑制剂增加出血的风险？•对1651例发生出血的病例与10,000例匹配的对照病例进行比较的病例对照研究•“目前对于非类固醇类消炎止痛药与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的共同使用极大地增加了上消化道出血的风险”•选择性5-羟色胺再摄取抑制剂↓血小板摄取5-羟色胺DeAbajoFJetal.BrMedJ1999;319;1106-1109两种药物均不使用非类固醇类消炎止痛药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂两种药均使用克拉霉素（英文商品名Biaxin）引起的地高辛毒性•70岁女性使用地高辛0.25mg/日，使用4年后，开始使用克拉霉素•4日后，因恶心、呕吐、无力、视野中出现褐斑、心电图异常收入院•血清地高辛=5.4ng/mLTrevediSetal.AnnInternMed1998;128:604.LetterP-糖蛋白（P-gp）•外向泵功能：↓暴露于外源物•在多种组织中发现：–肠上皮–胆小管–肾近曲小管–血脑屏障–肿瘤细胞•反应混杂：与种类广泛的化学结构相互作用KovarikJMetal.ClinPharmacolTher1999;66:391-400P-糖蛋白（PGP）将药物主动转运出细胞膜PGP经被动扩散进入细胞外细胞膜细胞内=亲脂性药物P-糖蛋白相关的地高辛药代动力学P-糖蛋白通过以下途径防御地高辛毒性：–减少胃肠道吸收–增加胆汁分泌–增加肾管分泌–减少地高辛进入脑的机会Tanigawara.TherDrugMonit2000;22:137-140.02468伊曲康唑使甲基强的松龙水平升高•对14名受试者进行随机交叉研究，使用伊曲康唑4日，之后使用单一剂量：–甲基强的松龙48mg–强的松龙60mg•对甲基强的松龙产生了明显的作用，但对强的松龙无明显作用Lebrun·VignesB.BrJClinPharmacol.2001;51:443-450.甲基强的松龙曲线下面积（AUC）甲基强的松龙单独甲基强的松龙+伊曲康唑药物相互反应错误A+B开具处方者的知识计算机监测药剂师的知识患者风险因素药物使用患者教育监控无不良药物反应HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990“哮喘患者赢得2860万美元赔偿”（《西雅图时报》9/3/94）•使用茶碱的24岁男性患者因感染入急诊室治疗，急诊室医生给予卷须霉素•造成茶碱水平增加一倍，给患者留下永久性脑损伤•医生因“对其名誉造成的损伤”获赔2250万美元151050贯叶连翘降低辛伐他汀（英文商品名Zocor）的水平•16位受试者在使用贯叶连翘900mg/日14日后，单独使用10mg辛伐他汀•辛伐他汀的曲线下面积（AUC）及其主动代谢均明显降低•诱导CYP3A4和P-糖蛋白？•对普伐他汀无作用SugimotoKetal.ClinPharmacolTher2001;70:518-24.辛伐他汀酸曲线下面积（AUC）辛伐他汀单独辛伐他汀+贯叶连翘0102030405060708090100贯叶连翘增加CYP3A4活性•12位受试者使用探针药物和贯叶连翘900mg/日14日–咖啡因（1A2）–甲苯磺丁脲（2C9）–美沙芬（2D6）–咪达唑仑（3A4）•仅咪达唑仑受到影响（口服给药静脉给药）WangZetal.ClinPharmacol2001;70:317-26.血清咪达唑仑（%对照）咪达唑仑单独咪达唑仑静脉给药咪达唑仑口服给药补充大蒜降低沙奎那韦（英文商品名Invirase）的水平•9位受试者在使用大蒜胶囊一日两次20日后，使用沙奎那韦1200mg一日三次•大蒜胶囊中的蒜辣素成份已被证实•大蒜与沙奎那韦曲线下面积（AUC）的51%减少相关0500100015002000250030003500沙奎那韦单独沙奎那韦r+大蒜沙奎那韦曲线下面积（AUC）PiscitelliSCetal.8thConf.OnRetroviruses,2001,Abst,743布洛芬（英文商品名Advil）抑制阿司匹林的抗血小板作用•受试者在早晨使用81mg乙酰水杨酸（ASA）6日，并且按3种用药时间表使用布洛芬：–400mg在ASA之前2小时（↓ASA对血小板的作用）–400mg在ASA之后2小时（对ASA无作用）–400mg在ASA之后2、7和12小时（↓ASA对血小板的作用）•其它药剂不降低阿司匹林对血小板的作用:–罗非考昔（万络）25mg在ASA之前或之后–环氟拉嗪DR75mg一日两次（ASA之后2小时及10小时）–醋氨酚1000mg在ASA之前或之后Catella·LawsonFetal.NewEnglJMed,2001;345:1809-17.药物相互反应错误A+B开具处方者的知识计算机监测药剂师的知识患者风险因素药物使用患者教育监控无不良药物反应HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990利福平显著降低辛伐他汀的血浆水平•10位受试者在使用利福平600mg/日5日后，单独使用40mg辛伐他汀•辛伐他汀曲线下面积（AUC）降低93%•对辛伐他汀半衰期无影响；主要影响首关代谢Kyrklundetal.ClinPharmacolTher2000;68:592-597.辛伐他汀酸曲线下面积024681012141618辛伐他汀单独辛伐他汀+利福平酶诱导剂（PHT，CBZ）降低舍曲林（英文商品名Zoloft）水平•比较同时使用苯妥英（PHT）或氨甲酰氮卓（CBZ）的9位病人与54位只使用舍曲林的病人的血清sertraline水平•同时使用酶诱导剂时浓度/每日剂量比（C/D比）有相当程度降低PihlsaardM,EliassonE.EurJClinPharmacol2002;57:915-916.舍曲林C/D比060204080100舍曲林单独舍曲林+诱导剂库辛氏综合症与利托那韦+氟替卡松鼻剂•30岁HIV阳性男性使用利托那韦和氟替卡松鼻剂产生库辛状面容•去激发试验和激发试验阳性•Chen报告的相似病例（1998）Hillebrand-Haverkortetal.AIDS1999;13:1803.血浆皮质醇氟替卡松单独氟替卡松+利托那韦氟替卡松单独（3周）0200500400700600300100Fluticazone对CYP3A4抑制剂易感？•Fluticasone被CYP3A4代谢后使代谢底物失活•吸入后Fluticasone的生物药效率=12至26%•CYP3A4抑制剂在理论上将增加fluticasone的系统功效药物相互反应错误A+B开具处方者的知识计算机监测药剂师的知识患者风险因素药物使用患者教育监控无不良药物反应HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990影响药物相互作用结果的因素药物相互作用的临床结果根据Hanston,Science&Medicine,1998;5:16-25.修改病人因素药物使用遗传疾病饮食/营养环境吸烟饮酒剂量持续时间使用次数使用频率用药途径剂型高度可变性氟康唑（英文商品名Diflucan）+华法令（下丙酮香豆素钠）•7位使用华法令者给予7日氟康唑每日100mg•PT反应明显增加（但程度高度可变）•无出血发生CrussellPorterLLetal.ArchInternMed1993;153:102-104.7060504030201001234567均值病人%凝血酶原凝血时间增加氨氯吡脒+血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）后的致命性高钾血症•5位病人(使用ACEI，并且在8至18日前使用氨氯吡脒)以严重的高钾血症来到急诊室•全部5人年龄在50岁以上并且患有糖尿病，其中4人有肾功能障碍•血钾水平=9.4至11mEq/L•2位病人死亡(作者推荐避免这一药物组合)ChiuT-Fetal.AnnEmergMed1997;30:612-615.多种药物组合引起高钾血症的风险估计0%20%100%80%60%40%有高钾血症倾向的病人**例如：糖尿病、肾功能障碍、高钾饮食等.全身症状高钾血症正常低钾血症氨氯吡脒单独氨氯吡脒+ACEI氨氯吡脒+ACEI+K氨氯吡脒+ACEI+K