药物相互作用与配伍禁忌

主要内容一、序论二、药代动力学药物的相互作用——体内作用三、药效学方面的相互作用——体内作用四、药剂学方面的相互作用——体外配伍五、药物相互作用引起的严重不良反应及预防2019/11/82了解：药物相互作用的定义配伍禁忌的定义及分类发生药物相互作用的高风险人群与药物熟悉与掌握：熟悉药物效应的协同作用和拮抗作用掌握药物相互作用对药代动力学、药效动力学的影响熟悉药物相互作用引起的严重不良反应药物的相互作用引起的不良反应的预防要求一、序论药物相互作用（druginteractions）广义：是指某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生不良反应。1药物相互作用的定义一序论狭义：两种或两种以上的药物在体内共存时产生的不良影响，包括药效降低和毒性增加。药物、食物、饮料、烟酒、试剂。一般发生在体内;少数在体外发生（药剂学）。可能有益；可能有害。失效毒性药物相互作用范畴联合用药2.药物相互作用的结果药效增强或减弱毒副作用增加或减轻药物理化性质变化出现始料不及的不良反应有利于临床治疗的相互作用不利于临床治疗的相互作用两者兼有的相互作用加强：疗效提高，毒性也可加大减弱：毒性减轻，疗效也可降低理想：疗效提高，同时毒性减轻避免：毒性加大，而疗效降低药物相互作用的结果：药物相互作用的形式范畴包括：•同时或先后间隔使用•各种给药途径体外相互作用物理化学性质ADME靶组织敏感性药动学药效学配伍变化体内相互作用3.药物相互作用的研究对象3.药物相互作用的研究对象药物在体外和药物在体内的相互作用药物在体外的相互作用属药剂学(Pharmaceutics)或药物化学(Medicinalchemistry)的研究范畴药物在体内的相互作用属临床药理学(Clinicalpharmacology)和临床药学(Clinicalpharmacy)的研究范畴体内的药物相互作用远比体外隐蔽；间隔较长时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高；病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应发生的机会增加4.体内药物相互作用的特点2.药代动力学药物的相互作用——体内相互作用(一)药物代谢动力学的相互作用吸收代谢分布排泄15Pharmacokineticinteraction吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄excretionADME过程1药物吸收的相互影响1)胃肠道pH值的影响2)螯合作用3)离子交换树脂的影响4)吸附作用5)药物间的化学反应6)胃肠运动的影响7)改变肠粘膜转运功能8)食物对药物吸收和影响1、影响药物吸收的相互作用药物从用药部位进入血液循环的过程口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既取决于药物的理化特点，又取决于机体的生理和生化因素老年人胃酸缺乏(1)改变胃肠道pH抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂减少酮康唑、伊曲康唑的溶解进而影响这些药物在小肠的吸收应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收(1)改变胃肠道pH药物在胃肠道的吸收以简单扩散为主,解离度小，脂溶性大的药物易经消化道吸收。•酸性药物在酸性环境，碱性药物在碱性环境中解离部分少、脂溶性高，较易通过膜被吸收。反之,则不易吸收。吸收吸收IntestinesStomach弱酸性药物pH弱碱性药物HONH2乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱抑制胃酸胃液分泌：抗胆碱药、H2受体阻滞剂pH抗酸药：碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二铝back酮康唑：在酸性溶液中才能溶解吸收西米替丁影响酮康唑----生物利用度下降65%四环素：胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好抗酸药与阿司匹林(巴比妥类)同服,对后者的吸收有何影响?服用酮康唑后,如服用抗酸药，抗胆碱药，H2受体阻断药，质子泵抑制药等药,应间隔2h,为什么?问题（酮康唑在酸性环境下溶解度高）•抗酸药，抗胆碱药，H2受体阻断药，质子泵抑制药等，提高胃肠道PH值。(2)改变胃排空或肠蠕动速度药代动力学吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药可减慢胃排空，延迟药物的吸收26（2）胃排空或肠蠕动的影响改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉加速胃的排空，从而可使某些药物的吸收减少。例：抗胆碱药物（阿托品）可使胃排空延缓，使有些药物的峰浓度降低，达峰时间变慢；也可使肠蠕动减慢，消化液分泌减少，从而使其他药物如抗凝药吸收减少。当肠蠕动增强时药物很快到小肠起效快药物在小肠内停留时间短吸收不完全血浓当肠蠕动减慢时药物到达小肠时间长起效慢药物在小肠内停留时间长吸收完全血浓增加问题灭吐灵与普鲁本辛对地高辛的影响？（地高辛在肠道溶解度小而慢）灭吐灵普鲁本辛(溴丙胺太林）(2)改变胃排空或肠蠕动速度影响胃肠蠕动和排空的药物延缓阿托品及其它抗胆碱药(普鲁本辛)三环类抗抑郁药吩噻嗪类抗精神病药抗组胺药(H1拮抗剂)促进胃动力药：胃复安(甲氧氯普胺)、多潘立酮吗丁林泻药：大黄、番泻叶普鲁本辛(抗胆碱作用)+地高辛甲氧氯普胺(D2拮抗剂，加强胃肠运动)+地高辛•胃肠道内,金属离子（Ca2+、Fe2+、Mg2+、Zn2+、Al３+,）可与药物形成不被吸收的络合物。——四环素类，氟喹酮类•钙盐：与四环素类形成难吸收的络合物•硫糖铝：减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收•氢氧化镁，三硅酸镁——地高辛•阴离子交换树脂考来烯胺——阿司匹林，保泰松，洋地黄毒苷，地高辛，华法林，甲状腺素(3)药物互相结合后妨碍吸收药代动力学离子的作用：含多价阳离子药物氟喹诺酮类1含Ca2+、Mg2+、Al3+抗酸药物四环素类2Fe2+制剂3补钙制品4Bi3+形成络合物或鳌合物临床应避免抗生素与该类药物同时服用，必须合用时，服药时间应间隔３小时(4)吸附作用吸附：药用炭、活性炭白陶土蒙脱石散(5)肠道菌群改变药代动力学肠道内菌群可分解代谢某些药物广谱抗生素抑制菌群数量后，增加地高辛的吸收增加口服抗凝药的作用减少维生素K合成减少口服避孕药的肠肝循环35香豆素类抗凝血药Vitk合成减少肠道细菌受抑制抗生素肠道菌群改变(6)胃肠道环境的改变药物A损害肠道粘膜吸收机能受损药物BB药吸收减少例如结核治疗PAS使利福平吸收;环磷酰胺使β-乙酰地高辛吸收.新霉素PAS柳氮磺胺吡啶环磷酰胺长春新碱长春碱博莱霉素丙卡巴肼•一般情况下食物减少药物的吸收。如铁剂、钾盐•可因进食而吸收缓慢,但吸收总量不变。如卡托普利、利福平•进食情况下吸收增加,与早餐同服,其吸收明显高于空腹服药。如安体舒通•饮食脂溶性成分：脂溶性药物迅速溶解,吸收增加,血浆浓度增加。如：灰黄霉素(7)食物对药物吸收的影响•1.药物影响血流量而发生药物相互作用改变肝血流量，经肝脏代谢的药物发生动力学改变。•2.影响药物血浆蛋白结合率而发生药物相互作用药物液血游离型药物结合型药物2、影响药物分布的相互作用影响药物的分布结合型药物的特性：1不呈现药理活性；2不能通过血脑屏障；3不被肝脏代谢灭活；4不被肾排泄游离型药物血浆蛋白结合型药物40分布过程中的相互作用结合率低的药物游离型增多，因而药理活性也增强。与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象药物合用主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争靶位血浆受体游离药物AB白蛋白药物竞争蛋白结合部位A单独给甲药B甲药+乙药游离药物临床意义：当D2具备以下特性时，1分布容积小2量效曲线斜度大3起效快产生结果：D2游离型药物浓度增加，疗效增强、同时毒性也可能增加(1)竞争蛋白结合部位多数药物不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结合部位发生竞争性相互置换；置换后，游离型药物增多，排泄和生物转化作用增强；药物分布容积大小、t1/2长短、治疗窗狭窄与否，被置换后的临床意义?2、影响药物分布的相互作用竞争血浆蛋白结合•几种药物同时共有相同的蛋白结合部位,其中一种药物能置换另一种药物,有时可使药物疗效起明显的变化。•大剂量快速注射一些高血浆蛋白结合率的药物,可能使另一药物产生不良反应或出现明显的毒性症状。A置换BB血浆游离浓度B重新分布组织蓄积华法令+保泰松竞争同一血浆蛋白结合部位游离型华法令增至4%结合型华法令降至96%华法令结合型华法令98%因此：保泰松与华法令合用,须减低华法令量。否则：导致致命的出血并发症。游离型华法令2%例1此时不应增加苯妥英剂量。丙戊酸与苯妥英合用，使苯妥英的血浓度下降80%，但实际游离浓度增加。丙戊酸与苯妥英都是强结合剂。而苯妥英的Vd大。例2引起核黄疸：•血中的游离胆红素大量增加并进入大脑而引起核黄疸。新生儿静注磺胺置换胆红素游离胆红素核黄疸血脑液胆红素大例3与血浆蛋白结合的置换作用基本规律药代动力学相互作用药(强力结合药)目标药(被置换药)水杨酸类、呋塞米磺酰脲类水合氯醛华法林水杨酸类呋塞米、磺胺类甲氨蝶呤乙氨嘧啶奎宁呋塞米水合氯醛维拉帕米卡马西平、苯妥英钠药物在蛋白结合部位的置换作用被置换药物置换药物结果甲苯磺丁脲水杨酸盐,保泰松,磺胺药低血糖华法林水杨酸盐,氯贝丁酯,水合氯醛出血甲氨蝶蛉水杨酸盐,磺胺药肝毒性，粒细胞缺乏症硫喷妥钠磺胺类麻醉延长胆红素磺胺类新生儿核黄疸注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时,才会发生并具有临床意义血浆蛋白结合率大于85%的不良反应后果严重血浆蛋白结合率小于85%的不良反应后果相对较轻注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时,才会发生并具有临床意义(2)改变组织分布量1)组织结合位点的竞争置换奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高2)改变组织血流量去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因的代谢速度下降，血药浓度增加作用的后果取决于被置换药物的蛋白结合率和分布容积基本规律药代动力学•许多药物进入机体主要在肝药酶的作用下代谢失活。••两药并用,其中一种影响肝药酶活性,可使另一种药物的药效或毒性发生改变。••实验证明,约200种以上的药物可增加或抑制肝药酶的活性。3、影响药物代谢的相互作用药物代谢（Drugmetabolism）•指药物在生物体内发生的有机化学反应过程，通常在酶的催化下进行。•药物代谢的主要器官——肝脏主要酶系——肝微粒体酶（CYP450）分类诱导剂受影响的药物CYP1A13-甲基胆蒽多环碳氢化合物CYP2A6CYP2C9巴比妥类巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松香豆素类、洋地黄毒苷、雌二醇、苯妥英CYP2C9/CYP2C19利福平香豆素类、地高辛、糖皮质激素、普萘洛尔、口服避孕药CYP3A4苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶碱酶诱导剂CYPs分类抑制剂受影响的药物CYP1A1CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP3A4萘黄酮喹诺酮类、氟夫沙明氯霉素、氟康唑、磺胺类、扎鲁司特西米替丁、奥美拉唑、地西泮、胺碘酮氟西汀、帕罗西汀红霉素、葡萄柚汁、依曲康唑、酮康唑、环孢素、美贝拉地尔、克拉霉素多环碳氢化合物咖啡因、茶碱、华法林安替比林、双香豆素、甲磺丁脲、丙磺舒地西泮、氯氮卓、华法林、苯妥英、华法林、地西泮、三环类抗抑郁药抗抑郁药、锂盐、地西泮特非拉丁、阿司咪唑、钙拮抗剂、西沙比利、他汀类、咪达唑仑、三唑仑酶抑制剂细胞色素P-450(CYPs)肾肝肠毒性产物底物活性产物清除新活性毒性失活原活性升高抑制剂生物化学屏障CYPs诱导剂1.酶促作用（肝药酶诱导）•应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加,从而加速许多药物的代谢,这种作用称为酶促作用•其结果可能是：缩短药物的半衰期、加速药物的灭活、血药浓度下降或代谢物增加。•酶促作用须连续用药3-5天,最大效应在用药1-2周后出现,停药后可能维持数天乃至数周。诱导的结果酶的底物浓度降低代谢产物浓度增高例①例②例③诱导剂：苯巴比妥与苯妥英同用,苯妥英的血浓度单用反复使用促进自身代谢促进其它药物的代谢苯巴比妥①强药酶诱导剂双香豆素+苯巴比妥药理活性疗效华法林+灰黄霉