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01高尿酸血症的病因和发病机制Ø尿酸是嘌呤代谢的终末产物。Ø人体尿酸来源有两条途径内源性：由体内核蛋白分解代谢产生，约占总量80%外源性：由摄入的富含嘌呤食物分解代谢产生Ø尿酸主要经肠道(1/3)、肾脏(2/3)排泄高尿酸血症Ø尿酸是嘌呤代谢的产物，属于弱酸，pKa=5.75，血PH值7.40时，98%的尿酸以尿酸盐的形式溶解在血中，尿酸盐的饱和度是男416μmol/l(7mg/dl)。Ø高尿酸血症（HUA）指正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平，男420μmol/l(7mg/dl)，女360μmol/l(6mg/dl)。根据血尿酸水平和尿尿酸排泄情况分为以下三种类型：①尿酸排泄不良型：尿酸排泄0.48mg·kg-1·h-1，尿酸清除率6.2ml/min。②尿酸生成过多型：尿酸排泄0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率≥6.2ml/min。③混合型：尿酸排泄0/51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率6.2ml/min。[注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸X每分钟尿量／血尿酸]尿酸的排泄Ø70kg的男性在无嘌呤饮食情况下每日产生600~700mg尿酸盐，其中2/3由肾脏通过尿液排出，其余1/3经胃肠由肠道分解。Ø肾脏是尿酸排泌的主要器官：①几乎全部由肾小球滤过；②近端肾小管起始部(S1)重吸收；③近端肾小管中部(S2)分泌；④近端肾小管终末部(S3)的第二次部分重吸收(即分泌后重吸收)。n尿酸的肾脏排泄Ø凡引起下降，Ø近端肾小管分泌减少和/或重吸收增加，Ø均可发生高尿酸血症。高尿酸血症的病因Ø高尿酸血症可分为原发性和继发性两大类，前者多由先天性嘌呤代谢所致，后者则由某些系统性疾病（如急、慢性肾功能衰竭）或药物引起。高尿酸血症原发性：先天性嘌呤代谢所致继发性：急、慢性肾功能衰竭恶性肿瘤药物高尿酸血症的病因及发病机理Ø继发性高尿酸血症的病因•尿酸排泄减少：①肾脏病变：急、慢性肾衰，肾小球病变导致尿酸滤过↓或肾小管病变导致的尿酸分泌↓（如多囊肾和铅中毒）；②药物：如噻嗪类利尿剂，其它药物如阿司匹林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙醇等也可导致肾小管对尿酸的分泌↓或重吸收↑；③酮症酸中毒、乳酸酸中毒可竞爭性抑制肾小管尿酸分泌。高尿酸血症的病因及发病机理Ø继发性高尿酸血症的病因•尿酸产生过多：①核酸分解代谢的数量和速度↑↑多見于骨髓和淋巴增殖性疾病。在白血病、淋巴瘤和MM的化疗、放疗过程中，由于大量异常增殖细胞的破坏、核酸分解代谢异常增强所致。②过度ATP的分解如MI、癫痫持续状态、剧烈运动、短时间内大量吸烟，可使ATP大量分解导致血尿酸↑。02沉积于关节痛风性关节炎刺激血管壁动脉粥样硬化沉积于肾脏痛风性肾病尿酸结石损伤胰腺B细胞关节变形尿毒症冠心病/高血压/脑卒中糖尿病/代谢综合征HUA糖尿病一项持续10年针对4536例患者的研究发现,25%的糖尿病是由于高尿酸导致。代谢综合征72.9%的男性HUA患者同时具有一个以上代谢综合征因素,支持将HUA纳入代谢综合征(P＜0.05)。高血压Framingham研究表明,血尿酸(SUA)每增加77μmol/L,发生高血压的危险比为1.17(P=0.02)。肾脏损害HUA明显增加终末肾病的风险，男SUA≥7mg/dL,女≥6mg/dL时,终末肾病发生危险:男性增加4倍;女性增加9倍(P=0.0002)。脑卒中HUA是脑卒中独立危险因素,并加重患者预后不良。冠心病HUA是冠心病的独立危险因素，并加重冠心病不良预后。心肌梗死HUA是心梗的风险因素,SUA381μmol/L,患者死亡率风险比为1.87(P0.05)。高尿酸血症引起的肾脏损害Ø肾脏是尿酸的主要排泄器官，尿酸排泄障碍，可引起高尿酸血症；又可造成肾脏损害,影响肾脏尿酸排泄，造成肾脏损害的因素主要有：Ø----血尿酸水平：长期持续的高尿酸血症，造成尿酸盐结晶沉积在肾脏；Ø----酸性尿液：尿液pH5.5时，尿酸盐的溶解度低，易形成结晶，沉积于肾脏；Ø----脱水或血容量不足，尿液浓缩，尿酸浓度增高，易形成尿酸盐结晶；Ø----药物：某些利尿药，如速尿、双克、利尿酸，可减少肾小管对尿酸的分泌，增加分泌后的重吸收，导致高尿酸血症。高尿酸血症引起的肾脏损害常见的肾脏损害有以下几种：Ø①．慢性高尿酸血症肾病（也称为痛风性肾病、尿酸盐肾病、痛风性间质肾炎Ø②．急性梗阻性肾病；骨髓增生性疾病（如白血病）化疗或放疗、严重创伤和手术时，核蛋白分解明显增加，短期内血尿酸水平急剧升高，大量尿酸结晶广泛阻塞肾小管，在肾集合管、肾盂肾盏及输尿管内沉积，导致肾内外梗阻，出现少尿、无尿、氮质血症，发生急性肾功能衰竭。临床上称之为急性梗阻性肾病Ø③．尿酸性肾结石03高尿酸血症与痛风Ø高尿酸血症是痛风的发病基础，但不足以导致痛风，高尿酸血症的患者中只有5～12％会得痛风，其余者都没有任何症状，因此尿酸过高并不等于痛风，只有尿酸盐在机体组织中沉积下来造成损害才出现痛风；Ø血尿酸水平越高，未来5年发生痛风的可能性越大；大多数的高尿酸血症可以持续终生不出现症状，但是血尿酸水平越高、持续时间越长，发生痛风和尿路结石的机会就多。Ø高尿酸血症是痛风的重要生化基础。Ø急性痛风关节炎发作时血尿酸水平不一定都高；高尿酸血症与痛风Ø痛风是一种单钠尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢病风湿病范畴。痛风可并发肾脏病变。Ø严重者可出现关节破坏，肾功能损坏，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。痛风的概念及临床特点痛风为嘌呤代谢紊乱和尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一组异质性疾病。临床特点：1.高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节畸形；2.部分累及肾引起慢性间质性肾炎和肾尿酸结石形成。3.原发性痛风常与肥胖、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉硬化和冠心病等聚集发生。高尿酸血症与痛风Ø高尿酸血症（Hyperuricimia）Ø370C时血清中UA含量男性＞416（420）μmol/L(7.0mg/dl)女性＞357（350）μmol/L(6.0mg/dl)(mg/dl×60=μmol/L)Ø这个浓度为UA在血液中的饱和浓度，超过此浓度时UA盐即可沉积在组织中，造成痛风性组织学改变。高尿酸血症与痛风Ø高浓度血尿酸持续足够长时间，会造成尿酸盐结晶在关节腔沉积，会吸引中性白细胞来吞噬这些“异物”，局部白细胞堆积，而出现红肿热痛的急性炎症反应。Ø尿酸盐结晶会在软组织中沉积，并在皮下形成叫做“痛风石”的肿块，称为痛风结节。Ø痛风石是痛风特征性病变，可在耳轮、第一跖趾、手指、肘部等关节周围可出现灰白色的硬结，Ø痛风石不累及肝、脾、肺、中枢神经系统。在关节附近易磨损的结节，其表皮菲薄，容易破溃形成瘘道，并可排出白垩样尿酸盐结晶碎块Ø痛风患者在急性关节炎发作时抽血，约有30％尿酸值是在正常范围之内，所以必须请医师作正确诊断，以免误诊及治疗。高尿酸血症与尿酸结石尿酸结石以肾绞痛、镜检血尿为主要表现，部分病人有混浊结晶尿或有砂石尿排出。痛风/高尿酸血症出现以下情况，需排除结石可能：----长期尿路感染时好时坏者；----尿中长期出现少量蛋白尿（+～++）和少量红、白细胞，按肾炎治疗久治不愈者；----以肾功能衰竭就医而无急性肾炎、急性肾盂肾炎病史者；----长期酸性尿；----家族有尿路结石病史。结石可在痛风的任何阶段形成，病人多数无痛风症状，故凡遇尿路结石者，需要小心排除痛风及高尿酸血症痛风的药物治疗 -----公元前5世纪希波克拉底，就对痛风进行了描述记载，痛风是一种急性关节肿痛性疾病，特点是来去突然；-----1679年雷文虎克用显微镜观察到尿酸结晶，但当时不知是什么；-----1797年1848年现代英国人测出血中有尿酸存在，开启了生化检验之门；-----上世纪50年代以前，痛风在东方中被视为少见病，二次世界大战以后，日本经济的迅速发展，蛋白类食物大量增加，痛风盛行。越来越多的资料表明，痛风是一种世界性的疾病。-----六世纪民间使用秋水仙的根茎治痛风，当时当作泻剂排毒使用；-----1820年法国两位学者分离纯化秋水仙素，使之成为传统治疗；-----1950年使用降尿酸药物丙磺舒，促进尿酸排泄；-----1963年使用别嘌呤醇，抑制尿酸合成而降低血尿酸水平；-----1970年发现苯溴马隆有明显的促进尿酸排泄作用。发展到今天，痛风已成为有多种药物综合治疗的疾病。我国的痛风人群发病特点Ø国家风湿病数据中心（CRDC)网络注册及随访研究的阶段数据显示，截至2016年2月，基于全国27个省、市自治区100家医院的6814例痛风患者有效病例发现：Ø我国痛风患者平均年龄48.18岁，其中男性47.59岁，女性53.14岁，呈现逐步年轻化趋势，男女比例为15:1.Ø超过50%的痛风患者为超重或者肥胖。我国的痛风人群发病特点Ø首次痛风发作史血尿酸水平，男性为527μmol/L，女性为516μmol/L。Ø主要就诊原因：关节痛（男性41.2%，女性29.8%）Ø其次原因：乏力、发热。Ø诱发原因：Ø男性：主要诱因：饮酒（25.5%）；其次诱因：高嘌呤饮食（22.9%。剧烈运动（6.2%）；Ø女性：主要诱因：高嘌呤饮食（22.9%），其次诱因：突然受冷（11.2%），剧烈运动（9.6%）。我国的痛风人群发病特点Ø女性常在绝经后发病,行经期和妊娠期的妇女几乎不得痛风。痛风常见于男性,可能与男女体内性激素水平的差异有关。雌激素有促进尿酸排泄的作用，而妊娠时，特别是妊娠早期，肾上腺皮质激素分泌增加，有抗炎作用。Ø女性绝经后体内雌激素水平下降，是绝经后发病率增加的主要原因。我国的痛风人群发病特点Ø高尿酸血症与痛风一样，有一定家族遗传倾向。古代就注意到痛风的家族群聚现象，有家族史的患者病情较重，其男性发病明显高于女性。双亲有高尿酸血症和痛风者，比单亲有高尿酸血症和痛风者病情重，且可儿童期发病。Ø原发性痛风基本属于遗传性疾病，英格兰和美国的家族研究发现，40～80%有阳性家族史，痛风患者的一级亲属率约25%有高尿酸血症，Ø其遗传方式可不同，常属染色体显性遗传。高尿酸血症的遗传方式变异很大，可能是多基因遗传。我国的痛风人群发病特点 原发性痛风发病率与饮食中蛋白质含量密切相关。痛风之所以成为常见病是因为进食高嘌呤、高蛋白食物有关。第一次和第二次世界在战期间，由于饮食质量下降，痛风的发病率明显降低，而成为少见病。而当饮食蛋白质含量丰富时，其发病率又恢复到高水平。----上世纪60年代日本经济腾飞以后，其国民饮食蛋白质含量显著升高，以致痛风亦成为日本人的盛行病。----上世纪80年代以来我国国内痛风的流行病学变化也证实这一观点。痛风的病因⑴尿酸盐生成过多：原发性；溶血；骨髓增生性疾病；红细胞增多症；银屑病；糖原累及症Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ型；横纹肌溶解症；剧烈远动；饮酒；肥胖；富有嘌呤食物。⑵尿酸盐排出过少：原发性；肾功能不全；多囊肾；尿崩症；高血压；酸中毒（乳酸性、糖尿病酮症、饥饿性酮症）；铍中毒；结节病；铅中毒；甲状腺机能减退症；甲状旁腺机能减退症；妊娠中毒症；药物：阿司匹林（2g/日）、利尿剂、酒精、左旋多巴、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、烟酰胺、环胞霉素。⑶综合因素：葡萄糖-6-磷酸酶、果糖-1磷酸醛缩酶缺陷、酒精、休克等痛风的病因 痛风的发作往往有诱因，外伤、饮食不当、饮酒、药物及相关疾病可诱发急性关节炎。 ---任何的外伤，均可以使痛风发作。即使一些轻微的创伤，有时甚至是不被觉察的损伤，比如行走、扭伤、鞋履不适，可致急性发作。---第一跖趾关节是全身各关节中单位面积受力最大的关节，常有慢性损害倾向，极易受损，如长距离步行、高尔夫球等，均有可能引起急性发作。因此，第一跖趾关节是首次发病及发作频率最高的关节。---特殊关节的慢性损伤，可引起某些关节的反复发作，比如司机的右膝关节、操作机器的特定手指关节等。引发痛风的膳食暴食富含嘌呤的食物，同时饮酒可使血尿酸水平显著升高，诱发痛风。出现发作性的关节肿痛。这些食物包括