巨幼细胞性贫血

巨幼细胞性贫血血液室一、巨幼红细胞贫血(MA)的定义:又叫DNA合成障碍性贫血,是指由叶酸、维生素B12缺乏或代谢紊乱,引起DNA合成障碍,导致细胞核发育障碍所致的一组贫血,其特点:起病隐伏,逐渐加重；属大细胞高色素贫血；伴明显消化道症状和特殊舌炎；可出现神经萎缩（周围神经炎）；可出现全血细胞减少,粒系核右移;骨髓红系、粒系、巨核系出现巨幼变巨幼细胞贫血二、发病情况:全世界都有1、营养性多见于贫困地区,亦见于偏食者和生活习惯不良2、恶性贫血为内因子缺乏,多见于西方国家三、维生素B12和叶酸的代谢1、维生素B12：是一种含鈷的红色化合物,为水溶性维生素，须与内因子结合后方能被吸收。[来源]:动物的肝,肾,肉,蛋,乳类;肠道微生物合成巨幼细胞贫血[需求量]:成人2-5微克/天,人体贮存量4-5mg(肝脏),可供机体3-5年需要.[吸收]:动物性食物→胃内盐酸和胃蛋白酶作→VitB12与蛋白分离→VitB12与唾液中R-蛋白结合→十二肠,与胃壁细胞分泌的内因子结合→VitB12-内因子复合物→与肠粘膜特殊受体结合而被吸收维生素B12和叶酸的代谢2、叶酸：为水溶性维生素,易被光和热分解[来源]:广泛存在于植物和动物食品中,绿叶蔬菜含量丰富,人类不能合成叶酸,食物中的叶酸为多聚谷氨酸叶酸,溶解度低,在小肠中被-谷氨酰胺羧基肽酶分解单谷氨酸多聚谷氨酸叶酸叶酸才能被空肠吸收吸收后的叶酸在肝脏被还原为有活性的四氢叶酸(TPH)转变为多谷氨酸盐贮存在肝脏维生素B12和叶酸的代谢[需求]:成人200微克/天;婴儿60微克/天;儿童100微克/天哺乳期妇女300微克/天;妊妇400微克/天人体贮存量5-20mg,仅可供成人4个月需要,因此发生溶血性贫血,白血病,肿瘤,妊娠和生长期儿童,每日需求量增多(约正常3-6倍),易造成缺乏叶酸的代谢四、病因及分类↗食品叶酸、VitB12缺乏1、营养性巨幼细胞性贫血:→需求量增多↘肠吸收不良2、恶性贫血:机体产生抗内因子抗体,破坏内因子→内因子↓内因子的作用:内因子与VitB12结合→VitB12-内因子复合物→①使VitB12免遭破坏；②促进VitB12与肠粘膜受体结合而被吸收巨幼细胞贫血3、其它：继发性内因子缺乏和VitB12及叶酸相对足①胃癌﹑胃切除﹑萎缩性胃炎→内因子分泌↓②反复溶血,白血病,肿瘤等→VitB12及叶酸相对不足③长期使用叶酸拮抗剂和抗痉挛剂等巨幼细胞贫血病因及分类五、发病机制（一）维生素B12和叶酸是DNA合成的辅酶，任一种缺乏均可使DNA合成减少，引起细胞分裂障碍和无效红细胞生成，导致贫血DNA合成的碱基有两类含氮杂环化合物:①嘌呤类:腺嘌呤(A);鸟嘌呤(G);②嘧啶类:胞嘧啶(C);胸腺嘧啶(T);而尿嘧啶(U)仅含于RNA其中胸腺嘧啶的合成需要VitB12和叶酸为辅酶,其过程如下:巨幼细胞贫血1、体内只有四氢叶酸才具活性:VitB12参与体内转甲基作用,使甲基四氢叶酸变成有活性的四氢叶酸,参与胸腺嘧啶的合成甲基转移酶四氢叶酸①甲基四氢叶酸+同型半胱氨酸-------→+VitB12为辅酶甲硫氨酸②四氢叶酸+丝氨酸---→亚甲基四氢叶酸+甘氨酸VitB12为辅酶③亚甲基四氢叶酸+脱氧尿嘧啶核苷酸-------→胸腺嘧啶核苷酸→参与合成DNA巨幼细胞贫血ⅼ发病机制2、DNA合成是细胞分裂的先决条件,只有当DNA增加1倍时细胞才能分裂当VitB12和叶酸缺乏→DNA合成障碍→细胞分裂长期停留在S期(DNA合成期)→分裂周期延长→细胞分裂减缓→细胞数量↓贫血3、细胞形态的改变:出现核幼浆老的核浆发育不平衡(1)核:DNA合成障碍→与同期细胞比,呈核大﹑染色质细致﹑疏松﹑不易凝集,(2)浆:而对胞质合成Hb无影响,由于细胞分裂周期延长→Hb合成量↑胞质丰富,细胞体积增大巨幼细胞贫血ⅼ发病机制（二）VitB12参与神经组织代谢,缺乏引起周围神经炎(VitB12)甲基丙二酰辅酶A琥珀酰辅酶A当VitB12缺乏时,丙二酰辅酶A积聚,→形成异常脂肪酸→进入髓磷脂,使神经系统受损→引起周围神经炎(三)无效红细胞生成(原位溶血)→贫血,黄疸DNA结构异常使幼红细胞易破坏外周血红细胞生存期亦缩短→红细胞破坏↑上述变化亦可见于粒系和巨核细胞巨幼细胞贫血ⅼ发病机制叶酸除参与DNA合成外,还在组氨酸转变为谷氨酸的反应中起作用,叶酸缺乏→其中间产物亚甲基谷氨酸↑→尿中排泄量↑。用组氨酸负荷试验测叶酸缺乏六、临床表现1、贫血的症状：2、面色蜡黄，可有黄疸，皮肤色素沉着3、特征性舌炎：舌痛，表面光滑，红绛4、腹泻、腹胀、食欲不振5、神经系统症状（VitB12缺乏）：巨幼细胞贫血ⅼ七、实验室检查（一）血象1、大细胞性贫血改变：MCV、MCH大于正常，MCHC多正常；血片中红细胞大小不均，RDW↑;以大红细胞为主，中心淡染区不明显或完全消失并有一定数量巨红细胞。可见嗜碱性点彩,豪－周小体,卡波环，周围血可见幼红细胞巨幼细胞贫血ⅼ2、RBC↓，Hb↓3、白细胞可轻度减少4、血小板轻度减少，可见巨型血小板5、白细胞轻度减少,分类计数呈核右移，可见巨杆状核、巨晚幼粒（有助于巨幼贫的诊断）6、网织红正常或略高巨幼细胞贫血ⅼ血象MA血象：红细胞大小不等，易见大红细胞，可见巨中幼红细胞和巨晚幼红细胞巨中幼红细胞巨晚幼红细胞MA血象：双核晚巨红细胞，含Howell-Jolly小体，嗜多色性红细胞有Cabot环，易见高色素性巨红细胞双核晚巨红细胞Howell-Jolly小体嗜多色性红细胞有Cabot环巨红细胞MA血象：红细胞大小不均，易见大红细胞、巨红细胞，高色素性大红细胞，中性粒细胞分叶过多中性粒细胞分叶过多巨红细胞高色素性大红细胞（二）巨幼贫骨髓象1、有核细胞增生明显活跃2、粒红比值减少3、红系显著增生,比值增高,在30～60%。原红、早幼红轻度增生，以中幼红增生为主，幼红细胞形态异常(巨幼红大于10%)，与同期幼红细胞相比，其特征：①胞体大，胞浆丰富②核大，染色质细致疏松、不凝集，似网③核浆发育不平衡，核发育落后于浆，出现“核幼浆老”④可见核畸形或多核幼红细胞。巨幼细胞贫血ⅼ可见原巨红、早巨红增多幼红细胞成熟障碍,有时原巨红、早巨红可达幼红细胞的50%,•成熟红大小不均，以大细胞为主，•可见巨红细胞，中心淡染区消失，•可见嗜碱性点彩，豪周小体，卡波环。巨幼贫骨髓象有核细胞增生明显活跃MA骨髓象：巨幼红细胞增多，可见巨早幼红细胞，巨中幼红细胞巨早幼红细胞巨早幼红细胞巨中幼红细胞巨幼贫骨髓象MA骨髓象：巨早幼红细胞和巨中幼红细胞增多，巨晚幼红细胞有Howell-Jolly小体巨晚幼红细胞Howell-Jolly小体中幼红细胞增多巨早幼红细胞巨幼贫骨髓象MA骨髓象：巨中幼红细胞，胞体巨大，核染色质疏松呈细颗粒状。巨中幼红细胞巨幼贫骨髓象MA骨髓象：巨中幼细胞和巨中性晚幼粒胞体较大，核染色质疏松，巨晚幼红细胞有Howell-Jolly小体巨幼贫骨髓象MA骨髓象：粒细胞巨幼变明显，巨中性晚幼粒，巨中性杆状核增多。巨晚幼红增多，并可见Howell-Jolly小体巨中性晚幼粒巨中性杆状核巨晚幼红巨晚幼红Howell-Jolly小体巨幼贫骨髓象巨幼贫骨髓象MA骨髓象：巨核细胞染色质较细致呈分叶状巨幼贫骨髓象MA骨髓糖元染色：巨幼红细胞染色阴性，成熟中性粒细胞阳性，表明巨幼红细胞为良性增生成熟中性粒细胞成熟中性粒细胞阳性巨幼贫骨髓象糖元染色MA骨髓铁染色：巨幼红细胞和红细胞胞浆中铁粒较多巨幼贫骨髓铁染色巨幼红形态：①原巨红：比原红大，胞浆较多，直径18～30u，染色质比原红细胞更细致、均匀和疏松,核仁2～4个,胞浆丰富,染深篮,着色不匀,核周淡染区明显原巨红细胞原红细胞②早巨红：直径15～25um，核染色质呈微细颗粒成网状，开始聚集,结构疏松，副染色质很明显,可见核仁或不见。核周淡染区明显，胞浆深蓝或灰蓝,(开始出现Hb)巨幼红形态③中巨红：直径10～20um，巨幼变最典型：胞体大，核染色质聚集成细块,疏松,均匀网点状，副染色质明显，不凝集结块。胞浆丰富，Hb含量多，深灰蓝、灰红或红色，呈典型的核幼浆老，可见多核。中巨红中幼红巨幼红形态④晚巨红：直径9～18um，胞体大，核偏位，染色质呈点粒状，可见核碎裂、出芽，胞浆丰富。巨幼红形态晚巨红晚幼红4、粒系统增生活跃，比值相对减低,自中性中幼粒后有巨型改变，以巨晚幼粒、巨杆状核多见，成熟N粒细胞分叶过多(5～9叶或更多)。5、巨核细胞数量变化不大，可见分叶过多，核染色质细致疏松，胞浆颗粒稀疏、减少，产生血小板减少。6、PAS染色：阴性；铁染色：内外铁正常或增加骨髓检查，幼红细胞的特征性改变对巨幼红细胞贫血有确诊意义。巨幼贫骨髓象用VitB12或叶酸治疗后，24h后巨幼变可消失，网织红2～3日增高，5～10日达高峰，粒系巨变消失较晚。故疑为巨幼贫，骨髓检验应在治疗前进行。（三）巨幼贫其他检查1、血清VitB12含量测定：＜74pmol/L（100pg/ml），为VitbB12缺乏2、血清叶酸含量测定：＜6.91nmol/L（3ng/ml），为叶酸缺乏3、诊断性治疗4、血清铁、铁蛋白、运铁蛋白饱和度正常或增高血清间接胆红素和乳酸脱氢酶↑。巨幼样变：巨幼样变是指不典型的巨幼变，即在某些病理情况下，如肿瘤、反复溶血、或使用抗代谢药物后，造成机体VitB12或叶酸的相对不足，幼红细胞的个体稍大或不增大，但具有核染色质细致疏松、核发育落后于浆的特点，胞浆可呈泡沫状，不要误认为浆细胞。八、巨幼贫当的鉴别诊断1、全血细胞减少性疾病2、急性白血病(红血病)3、骨髓增生异常综合症4、无巨幼细胞改变的大细胞贫血(甲低、肝病、酒精肝、骨髓增殖性疾病)九、治疗1、治疗基础疾病，去除病因2、补充疗法：①叶酸5～10mg，tid。胃肠道不能吸收者可用四氢叶酸钙肌注，5～10mg／d，至血红蛋白恢复正常②VitB12100ug，肌注，qd，至血红蛋白恢复正常。仅用叶酸可治疗贫血,但不能改善神经症状VitB12巨幼贫