治疗心力衰竭药物

第26章治疗心力衰竭的药物心力衰竭概述心力衰竭是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征，绝大多数情况是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢需要，器官、组织血液灌流不足，同时出现体循环/肺循环淤血表现心力衰竭时通常伴有体循环/肺循环被动性充血，又称充血性心力衰竭（CHF），简称心衰CHF的临床表现•肌肉缺血，倦怠，乏力，体力下降•胃肠道缺血，食欲下降•肾缺血：尿少•神经系统缺血：迟钝，意识障碍，死亡。•静脉淤血：左心衰竭致肺循环淤血。右心衰竭致体循环淤血第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物分类CHF的病理生理学心肌功能和结构的变化神经内分泌的变化肾上腺素β受体信号转导途径的改变（一）CHF时心肌功能及结构变化心肌功能变化心肌收缩力减弱心脏负荷增加左室舒张期顺应性减退体循环及肺循环淤血心肌耗氧量增加心脏结构变化心肌细胞凋亡心肌细胞外基质的变化CHF时，心肌细胞外基质（ECM）堆积，胶原量增加，胶原网受到破坏，心肌组织纤维化，导致心脏的收缩功能和舒张功能障碍。心肌肥厚与重构又称心室构形重塑（remodeling）（二）CHF时神经内分泌变化交感神经系统激活早期的代偿机制晚期形成恶性循环，失代偿肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活早期的代偿机制RAAS的激活强烈收缩血管，久之也将造成恶性循环醛固酮增多促进水肿ATⅡ还能促进去甲肾上腺素的释放RAAS的激活又可促进心肌肥厚与重构（三）CHF时β受体信息转导的变化心肌细胞β1-受体的密度下降CHF时，心肌细胞的β1-受体由占心肌肾上腺素受体的70%～80%降为50%，即β1-受体下调CHF时β1-受体与G蛋白脱偶联或减敏兴奋性Gs量减少，抑制性Gi量增多，同时腺苷酸环化酶活性下降，细胞内cAMP含量减少，细胞内钙减少，心肌收缩功能障碍G蛋白偶联受体激酶活性增加1．肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药：卡托普利等（2）血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等（3）醛固酮拮抗药：螺内酯2．利尿药氢氯噻嗪、呋塞米等3．β受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等四、治疗心力衰竭药物的分类4．强心苷类药：地高辛等5．扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等6.非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药1、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）2、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药3、抗醛固酮药ACEI和血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗药用于心衰治疗是抗心衰药物治疗的最重要进展之一。ACEI不仅能缓解心衰症状、提高生活质量，而且显著降低心衰患者死亡率，改善预后。1．降低外周血管阻力降低心脏后负荷↓AngⅡ（-）AngⅡ收缩血管降低后负荷（-）缓激肽降解缓激肽增加促进NO和PGI2生成扩血管、降低后负荷2．减少醛固酮生成减轻钠水潴留，降低心脏前负荷ACEI治疗CHF的作用机制3．抑制心肌及血管重构小剂量ACEI即可（-）AngⅡ和醛固酮生成，从而防止和逆转心肌与血管的重构4．对血流动力学的影响ACEI降低全身血管阻力，增加心输入量，降低左室充盈压、左室舒张末压，降低室壁张力、改善心脏舒张功能，降低肾血管阻力，增加肾血流量5．降低交感神经活性ACEI抑制AngⅡ的促交感作用；下调β受体数目，提高副交感张力ACEI治疗CHF的临床应用ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状、提高运动耐力、改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚、降低病死率广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用二、血管紧张素Ⅱ受体（AT1-R）拮抗药一、基本药理作用与应用AT1受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。具有作用专一的特点【临床应用】氯沙坦除可用于高血压治疗外，主要用于CHF的治疗。适用于血浆肾素活性提高、AngⅡ增多所导致血管壁和心肌肥厚及纤维化的CHF。ACEI和AT1R拮抗药治疗CHF的优点：不仅能够缓解心衰症状、提高生活质量，而且显著降低心衰患者的死亡率、改善预后ACEI能防止和逆转心室的重构，提高心脏和血管的顺应性三、抗醛固酮药CHF醛固酮水钠潴留血容量静脉淤血促生长、合成心血管重构阻止心肌摄取NE游离NE诱发A痉挛和心率失常加速心衰恶化醛固酮参与CHF的病生机制螺内酯spironolactone，（安体舒通antisterone）化学结构与醛固酮相似是醛固酮的竞争性拮抗药，竞争远曲小管与集合管细胞浆内的醛固酮受体，干扰醛固酮调节的K+-Na+交换过程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出减少－留钾利尿药。特点：仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用，排钠能力低，作用弱、显效慢、持续长。〔药理作用〕可明显降低CHF病死率，防止心室肥厚，改善血流动力学和临床症状；与其他药物合用可提高疗效不良反应高血钾症，对肾功能不良及高血钾者禁用胃肠道反应：溃疡患者禁用中枢神经系统反应性激素样作用口渴、皮疹等第三节利尿药利尿药促进Na+、H2O的排泄，减少血容量，降低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用。目前推荐的利尿药使用方法为小剂量给药，同时合用小剂量地高辛、ACE抑制药及ß受体阻断药。对轻度CHF，单用噻嗪类利尿药对中、重度CHF，可用呋塞米/噻嗪类与留钾利尿药合用对严重CHF、慢性CHF急性发作或急性肺水肿，静脉注射呋塞米保钾利尿药作用弱，多与其它利尿药合用利尿药的选择第四节β受体阻断药β受体阻断药：改善CHF的症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率且不良反应少目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药【治疗CHF的作用机制】拮抗交感活性防止高浓度AngⅡ对心脏的损害防止过量儿茶酚胺所致的大量Ca２＋内流，并由此导致的大量能量消耗与线粒体损伤避免心肌细胞坏死；改善心肌重构；上调心肌β受体的数量，恢复其信号转导能力改善β受体对NA的敏感性；抑制RAAS，减轻心脏的前后负荷；减慢心率、降低心肌耗氧量卡维地洛兼有阻断а受体、抗氧化等作用，表现出较全面的抗交感神经作用。抗心律失常与抗心肌缺血作用β受体阻断药具有明显的抗心肌缺血及抗心律失常作用，后者也是其降低CHF病死率和猝死的重要机制。【临床应用】β受体阻断药主要用于扩张型心肌病。对扩张型心肌病及缺血性CHF，可阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死及心律失常的发生率。应用时宜从小剂量开始，并与强心苷合并应用，以消除其负性肌力作用。【注意事项】应用β受体阻断药治疗CHF时，应注意下列情况：观察的时间应比较长，心功能改善与治疗时间呈正相关应从小剂量开始应合并使用其他抗CHF药选择正确的适应证，以扩张型心肌病CHF的疗效最好第五节强心苷类强心苷（cardiaclycosides）是一类具有强心作用的苷类化合物。常用的有地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷（digitoxin）毛花苷丙（又称西地兰）（cedilanide）毒毛花苷K(strophanthinK)、临床上用于治疗心力衰竭某些心律失常ABCD3121714OOOOCH3HOHCH3OHHHHHCH3OHOH内酯环甾核苷元部分糖部分【体内过程】1.吸收2.分布3.生物转化4.排泄各种强心苷从胃肠道吸收的程度有显著的差异。毒毛花苷K由肠道吸收甚少，故不宜口服。地高辛的生物利用度个体差异大强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。地高辛对心肌有高度亲和性，分布于左心室和传导系统的浓度较高。此药易通过胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母体相等。强心苷也可分布到乳汁中洋地黄毒苷主要在肝中被代谢而失去活性，肝药酶诱导剂可因促进洋地黄毒苷的代谢而降低其血药浓度。地高辛在体内代谢较少，可与葡萄糖醛酸结合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在体内代谢的最少洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经肾脏排出体外，原形排出少。地高辛主要经肾小球滤过和肾小管分泌，约60%～90%以原形从尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙几乎全部以原形经肾排出。【药理作用】对心脏的作用正性肌力作用(positiveinotropicaction)强心苷能明显地加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而改善心功能不全的症状。心肌收缩敏捷，使舒张期相对延长特点为不增加心肌耗氧量，甚至降低心肌耗氧量增加心输出量从心动周期中左心室压力与容积的关系看：衰竭心的压力容积环明显右移，说明其收缩末和舒张末容积都增大，等容收缩时压力发展较慢，搏出量减少。给予强心苷后则见压力积环左移，舒张期压力与容积都下降，搏出量增加。【正性肌力作用机制】能增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量，这是强心苷正性肌力作用的基本机制。强心苷与细胞膜上的强心苷受体（Na+-K+-ATP酶）相结合并抑制之，导致钠泵失活进而使心肌细胞内Ca2+增加ATPNa＋Ca2＋Na＋Na＋Na＋K＋K＋Ca2＋Ca2＋Ca2＋内Ca2＋释放FreeCa2+心肌收缩减慢心率作用（负性频率，negativechronotropicaction）增强迷走神经的活性增敏窦弓压力感受器强心苷直接抑制感受器Na+-K+-ATP酶，敏化感受器，恢复窦弓反射。得以增强迷走神经活性。直接抑制交感神经活性过量所引起的心动过缓和传导阻滞可用阿托品对抗对神经和内分泌的作用中毒剂量的强心苷可兴奋延髓催吐化学感受区而引起呕吐过量的强心苷还兴奋交感神经中枢，明显地增加交感神经冲动发放，而引起快速型心律失常强心苷降低CHF患者血浆肾素活性，进而减少血管紧张素Ⅱ及醛固酮含量，对心功不全时过度激活的RAAS产生抑制作用利尿作用间接作用：心功能改善增加肾血量和滤过直接作用：抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少Na+重吸收对血管的作用直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升但CHF患者用药后，因交感神经活性降低的作用超过直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降、心排血量及组织灌流增加、动脉压不变或略升。【临床应用】治疗慢性心功能不全强心苷对各种原因所致的心功能不全都有一定的治疗作用，但是疗效可因不同情况而有差异。对伴有心房纤颤或心室率快的心功能不全疗效最好对瓣膜病、风湿性心脏病、冠状动脉硬化性心脏病和高血压性心脏病也有较好的疗效.对有机械性阻塞和有能量代谢障碍的心功能不全疗效差；对肺源性心脏病、活动性心肌炎（如风湿活动期）或严重心肌损伤，疗效也较差，且容易发生中毒。治疗某些心率失常心房纤颤不能终止房颤发作、但能↓心室率，而对心室起保护作用心房扑动能↓心房肌ERP而促使房扑转为房颤，继而对房颤起治疗作用。少数经治疗的房扑患者停用本品能恢复窦性心律室上性阵发性心动过速心脏毒性反应主要是各型心律失常（1）快速型心律失常：以室性早搏最常见，有时出现二联律、三联律。（2）房室传导阻滞：与提高迷走兴奋和高度抑制Na+-K+-ATP酶有关（3）窦性心动过缓。心率降低至60次/min以下，一般应做为停药的指征之一【不良反应及其防治】消化系统症状：中枢神经系统：出现较早，有厌食、恶心、呕吐、腹泻。应注意与本身病症状相区别。头痛、失眠、视觉障碍（视力模糊）、色视障碍，如出现黄视或绿视时应考虑停药强心苷中毒的治疗（解救）氯化钾是治疗由强心苷所引起的快速性心率失常的有效药物机制：K+与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶苯妥英钠用于严重的心律失常。除了本身有抗心律失常作用外，还与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，恢复酶的活性，起到解毒作用利多卡因可用于治疗强心苷引起的严重的室性心动过速和心室纤颤。强心苷引起的缓慢型心率失常，可用M受体阻断药阿托品治疗。地高辛fab片段：用于严重危及生命的地高辛中毒第六节血管扩张药扩血管药迅速降低心脏的前、后负荷。改善心衰症状肼屈嗪和硝酸异山梨酯可降低心肌的病理性重构常用扩血管药：硝酸酯类，肼屈嗪，硝酸异山梨酯一、扩血管药治疗CHF机制舒张静脉（容量血管）可减少静脉回心血量、降低前负荷，进而降低左室舒张末压、肺楔压，缓解肺充血症状。舒张小动