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第二十六章治疗充血性心力衰竭的药物DrugsUsedinCongestiveHeartFailure何为心衰？如何治疗？内容提要1、心力衰竭的病理生理学及治疗心力衰竭药物的分类2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药3、利尿药4、β受体阻断药5、强心苷类6、扩血管药7、非苷类正性肌力药【教学要求】1.掌握强心苷的药理作用、作用机理、临床应用、毒性反应及防治和给药方法。2.熟悉治疗充血性心力衰竭（CHF）药物的分类，强心苷的来源、种类、体内过程。3.了解CHF时心肌功能及结构变化，肾素-血管紧张素醛固酮系统抑制药的作用特点。利尿药治疗CHF的作用及地位。β受体阻断药（卡维地洛）治疗CHF的作用。急、慢性心功能不全又称充血性心力衰竭（CHF）常简称心衰，是由于心肌功能异常（收缩或舒张功能异常）导致心脏输出量绝对或相对减少所导致的疾病。视频：心衰概述充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure,CHF)概述心收缩力↓或舒张功能↓心输出量↓肾血流量↓水钠潴留↑血容量↑肺、体循环淤血↑心脏排空↓激活RSSAAngⅡ升高醛固酮增多激活交感NS心肌耗氧量↑心率↑动脉缺血静脉淤血心脏充血无统一的分类，有以下几种分类方法：①按病情：急性心衰、慢性心衰②按受累心腔：左心衰、右心衰、全心衰③按功能改变：分为收缩功能障碍性心衰、舒张功能障碍性心衰（第6版无此）④按心率快慢：心率快速型心衰、心率缓慢型心衰（绝大部分教材无此提法，但常遇到）⑤按心排出量：分为低排血量型和高排血量型心衰充血性心力衰竭导致的颈静脉扩张无凹性水肿凹陷性水肿第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类功能变化出现收缩功能障碍、舒张功能障碍。A、收缩功能障碍型心衰应用正性肌力药、ACEI，禁用β受体阻断药B、舒张功能障碍型心衰应用ACEI,β受体阻断药等，禁用强心苷C、混合型适当应用正性肌力作用药、ACEI、β受体阻断药（剂量比例要合适）（超声心动图等帮助诊断）根据心率情况的药物选用：1、心率快速型心衰：可用强心苷2、心率缓慢型心衰：可用多巴酚丁胺、阿托品等，但禁用强心苷结构变化A、心肌细胞凋亡B、心肌组织纤维化C、心肌肥厚与重构CHF时神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）1、交感神经系统激活NE浓度升高：胞内Ca2+增加，心肌损伤血管收缩（后负荷增加）心率增加（耗氧量增加）2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活AngⅡ浓度增高（循环与局部组织）：收缩血管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌增多CHF治疗思路：关键是恢复心输出量措施：纠正心功能异常＋降低心脏负荷1、纠正心功能异常A、应用正性肌力作用药：强心苷等，增强心肌收缩力，纠正心肌收缩功能异常B、β受体阻断药：纠正心肌舒张功能异常C、ACEI：预防及逆转心肌肥厚与重构，纠正心功能异常。2、降低心脏负荷A、降低心脏前负荷：利尿药减少血容量（急性：高效利尿药慢性：中、低效利尿药）B、降低心脏后负荷：应用血管扩张药如ACEI、酚妥拉明等。（ACEI，功能变化中三种类型均可应用）故治疗药物主要有四类（严重者几种药物同时应用）1、强心苷，非强心苷类正性肌力作用药（多巴酚丁胺等）2、β受体阻断药卡维地洛效果较好3、血管扩张药及血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）4、利尿药:呋塞米(Lasix),氢氯噻嗪(DHCT)，螺内酯第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药特点：1.缓解心衰症状，提高生活质量2.逆转左室肥厚，改善预后，显著降低病死率故目前评价较高！一、血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）常用的ACEI有：卡托普利依那普利西拉普利贝那普利培哚普利雷米普利福辛普利等。ACEI治疗CHF的机制收缩血管升高血压ACE局部及循环血管内皮B2受体PGI2NO缓激肽失活肽AngIAngIIACEIACE局部及循环血管舒张血压下降AngII减少ACEI治疗CHF的作用机制1.降低外周阻力降低心脏后负荷2.减少醛固酮生成：降低前负荷3.抑制心肌及血管重构4.对血流动力学影响：扩张外周血管，心输出量增加，也可改善心脏舒张功能，增加肾血流量。5.降低交感神经活性ACEI为受欢迎的抗CHF药和抗高血压药，占有重要地位。常与利尿药、地高辛合用，作为治疗CHF的基础药物。收缩功能障碍、舒张功能障碍者均可应用。是CHF治疗史上的一大突破。但缓解症状较为缓慢。不良反应低血压、肾功能下降、痉挛性咳嗽（发生率20%左右）。卡托普利可致高血钾。复方卡托普利：卡托普利+DHCT（氢氯噻嗪）。应用于心衰时，ACEI用量较高血压者小，以不明显影响血压为标准。二、血管紧张素II受体拮抗药绿沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等是血管紧张素II受体（AT1）拮抗药，亦能预防和逆转心肌肥厚，降低病死率。优点：不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿，作为对ACEI不耐受者的替代品。三、抗醛固酮药螺内酯CHF时血中醛固酮可明显增高（比正常增高20倍以上），醛固酮可导致血容量增多，心肌肥厚等，故在常规治疗的基础上，加用醛固酮拮抗药螺内酯，可提高治疗效果。因ACEI、螺内酯等均可致高血钾，故两者合用时要注意血钾的变化情况,可合用DHCT（氢氯噻嗪）提问：如何评价ACEI治疗CHF价值？（答案：ACEI能扩张血管，降低心脏的后负荷，也能降低前负荷，又能预防逆转心肌肥厚，故能降低病死率，改善生活质量，是CHF治疗史上的一大突破）利尿药减少循环血量，降低心脏的前、后负荷（降低前负荷为主），缓解CHF症状1、轻度CHF用低效利尿药2、中度CHF用中效+低效利尿药3、重度CHF用高效利尿药首选呋塞米，注意补钾，防止低血钾诱发强心苷中毒。对轻、中度慢性心功能不全且收缩功能障碍者，可地高辛、ACEI、利尿药三药合用，三者均为小剂量给药。第四节β受体阻断药以前认为β受体阻断药禁用于心衰，但目前认为可应用于舒张功能障碍型心衰（扩张型心肌病），但禁用于严重收缩功能障碍型心衰。治疗CHF的作用机制1、抗交感活性2、抗心律失常与抗心肌缺血作用临床应用主要应用于扩张型心肌病心衰者（以舒张功能障碍为主）。但应用时要从小剂量开始，并同时应用强心苷，以消除其负性肌力作用。卡维地洛效果较好。注意事项1、选择正确的病例，以扩张型心肌病心衰者疗效最好。2、长期应用，一般3个月左右才显效3、应从小剂量开始4、应合并使用其他抗CHF药物提问：β受体阻断药治疗心衰的作用机制与强心苷有何不同？临床应用有何不同？答案：强心苷纠正心肌的收缩功能障碍，用于收缩功能障碍型心衰，不用于舒张功能障碍型心衰。β受体阻断药纠正心肌的舒张功能障碍，用于舒张功能障碍型心衰，有时可合用小剂量的强心苷。第五节强心苷类由糖和苷元结合而成，作用来自苷元，糖则能增强水溶性。常用的有地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷丙（西地兰）、毒毛花苷K等。应用于收缩功能障碍型心衰。药物来源：强心苷主要从植物中提取，如：洋地黄、夹竹桃等。紫花洋地黄毛花洋地黄夹竹桃夹竹桃夹竹桃夹竹桃夹竹桃1、慢性心功能不全（收缩功能障碍者）：主要应用地高辛（P.O）2、急性心功能不全（收缩功能障碍者）：西地兰(i.m/i.v/i.v.d)毒毛花苷K(i.v/i.v.d，不能i.m)体内过程：1、洋地黄毒苷：有肝肠循环2、地高辛、毛花苷丙（西地兰）、毒毛花苷K大部分以原形经肾脏，肾功能不良时要适当减量，尤其是需长期应用的地高辛（老年人肾功能下降）（地高辛也有肝肠循环）【药理作用】（一）对心脏的作用1、正性肌力作用强心苷能显著加强衰竭心脏收缩力，心脏输出量明显增加，从而解除心衰症状。特点：①心肌收缩有力而敏捷，舒张期相对延长②心脏总耗氧量下降③增加心输出量决定心肌耗氧量的因素有三：心肌收缩力、心率、心室容积(1)若心肌收缩力增强，则耗氧量↑(2)若心率减慢，则耗氧量↓(3)若心室容积明显缩小，则耗氧量明显↓影响心肌耗氧量的因素：衰竭心脏用强心苷后收缩力↓↑心率↑↓心室壁张力↑↓总耗氧量↑↓肾上腺素也能使心肌收缩力增强，但总耗氧量增加，外周阻力增高，心输出量降低，故肾上腺素不用于心衰的治疗(但心衰病人出现心脏停搏，也要首选肾上腺素）机制：抑制Na+-K+-ATP酶（强心苷的受体），导致心肌细胞内的Ca++量增加，心肌收缩力增强。视频：强心苷作用机制强心苷中毒机制也是抑制Na+-K+-ATP酶，亦即强心苷治疗作用机制与中毒机制均为：抑制Na+-K+-ATP酶，只是抑制程度不同而已。治疗作用机制：轻度抑制Na+-K+-ATP酶中毒机制：重度抑制Na+-K+-ATP酶）2、减慢心率作用（负性频率作用）机制：输出量增加对窦、弓的压力感受器刺激增加，从而使迷走神经活性加强，交感神经活性降低，从而使心率减慢。强心苷尚能增加心肌对迷走神经的敏感性。视频：强心苷减慢心率故强心苷导致的心动过缓和传导阻滞可用阿托品治疗。但禁用异丙肾上腺素，因可导致心室颤动。其他原因导致的心动过缓和传导阻滞可用阿托品或异丙肾上腺素。3、对心肌电生理影晌（1）降低窦房结自律性，抑制房室结传导→治疗心房心房颤动和扑动，阵发性室上性心动过速（2）提高浦肯野纤维自律性，缩短ERP→导致异位自律性提高→引起各型室性心律失常（3）减慢房室传导：引起心动过缓（二）对神经和内分泌系统的作用（三）利尿作用（四）对血管的作用心电图（ECG)的表现：治疗量：T波变小、压低甚至倒置，S-T段降低，呈鱼钩状，P-R间期延长，Q-T间期缩短。S-T段降低，呈鱼钩状，为应用强心苷的依据【临床应用】（四种病）1、治疗心力衰竭（CHF）有收缩功能障碍且心率较快（60次/min)者才用。不同原因所致的心力衰竭因病情不同，强心苷的疗效有一定的差异。对有心房纤颤伴心室率快的心力衰竭疗效最佳。优点：应用方便，久用效力不减，即不易产生耐受性。缺点：不能纠正舒张功能障碍。有人认为，观察表明地高辛能改善症状和血流动力学，但未降低病死率。心率缓慢收缩功能障碍者用多巴酚丁胺，禁用强心苷。2、治疗某些心律失常（三种）（1）心房颤动（2）心房扑动（3）阵发性室上性心动过速（首选维拉帕米，已少用强心苷）对心房颤动、扑动主要是抑制房室传导而减少心室率，改善症状，不能终止心房颤动、扑动。【不良反应】1、心脏反应是强心苷最严重、最危险的不良反应。类型主要有：（1）快速型心律失常：室性早博（最常见）、室性心动过速（室颤等）（2）房室传导阻滞：心室率缓慢（3）窦性心动过缓：心室率缓慢2、胃肠道反应是最常见的早期中毒症状，出现恶心、厌食．呕吐、腹泻等消化道症状3、神经系统反应眩晕、头痛、疲倦、失眠、幻觉等神经系统反应；视觉障碍（特有）：出现黄、绿视症问题：强心苷能否用于治疗室性心律失常？（不能，应为禁用。误用可导致心室颤动，死亡）（故心律失常患者在治疗前要做ECG检查，以明确心律失常的类型）【中毒预防和救治】1、毒性反应的预防：①密切观察病情，警惕中毒早期症状如室性心律失常（如室性早搏）、窦性心动过缓、色视障碍等(3个停药指标，有其中之一者马上停药)②测定地高辛血药浓度及心电图以明确诊断.③预防低血钾（最容易诱发强心苷中毒，应用排钾利尿药、激素等可致低血钾）、高血钙（应用强心苷期间禁i.v或高浓度i.v.d钙剂）、缺氧、低血镁等诱发因素及增加毒性（ISO等）的联合用药。2、治疗措施有：a.补钾，轻者口服，重者静脉滴注。心率缓慢者禁用钾盐b.早搏及心动过速（首选苯妥英钠，也可用利多卡因）c.传导阻滞，心动过缓（阿托品；禁用ISO、钾盐）d.地高辛抗体Fab片段（特效）（西地兰等抗体未开发）强心苷歌诀：强心苷类救心衰正性肌力负频率负性传导及利尿主治心衰房扑颤风冠高好肺心差不良反应三方面心脏胃肠与中枢提问：1、肾上腺素为什么不能用于心衰的治疗？2、强心苷能否用于舒张功能障碍型心衰？A、肾上腺素为什么不能用于心衰的治疗？（答案：不能。1、肾上腺素导致心肌耗氧量增加。2、肾上腺素导致外周阻力增高，心排出量降低）B、强心苷能否用于舒张功能障碍型心衰？（答案：用于收缩功能障碍型心衰，一般禁用于舒张功能障碍型心衰）第六节血管扩张药本类药物舒张小静脉降低前负荷，可降低左室舒