治疗心力衰竭的药物ljf

1心功能不全各种病因所引起的心脏的收缩和/或舒张功能发生障碍，使心输出量绝对或相对下降，即心泵功能减弱，以致不能满足机体代谢需要的病理生理过程或综合征。2第1节CHF的基本病理生理学及治疗药物分类3心衰心缩力↓CO↓心排空↓→→前负荷↑肾血流量↓交感Ｎ静脉淤血↑RAAS醛固酮↑水钠潴留↑HR↑外周阻力↑后负荷↑血容量↑静脉压↑4静脉淤血↑肺循环淤血体循环淤血咳嗽，咯血呼吸困难颈静脉怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠道淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等5心脏横切面图67一、CHF时心肌的功能和结构变化（一）心肌功能的变化●收缩性心竭：大多数患者，心缩力↓、CO↓、射血分数↓，组织器官灌注量↓。用正性肌力作用药物疗效好。●舒张性心衰：以舒张功能障碍为主。表现：心室舒张受限和不协调（充盈异常），心室顺应性降低，CO，心室舒张末期压增高，体循环及（或）肺循环淤血，但射血分数下降不明显or正常。用正性肌力作用药物疗效差。8（二）心脏结构的变化●重构表现：心肌肥厚、心腔扩大、心脏的收缩功能和舒张功能障碍。●重构原因：◎长期超负荷；◎心肌缺血、缺氧、细胞能量生成障碍；◎Ca2+超载。◎血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、内皮素等有促进作用。9二、CHF时神经内分泌变化1．交感神经系统的激活2．RAAS的激活——中、重度CHF3．精氨酸加压素(AVP)↑：增加细胞内Ca2+而收缩血管。4．内皮素(endothelin，ET)↑5.其他因子：心房钠尿肽(ANP)、脑利尿钠肽、前列环素（PGI2）、NO等↑10三、CHF时心肌肾上腺素受体信号转导的变化1.1受体下调密度降低、数量减少，以减轻NA对心肌的损害。2.1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联或减敏，使心脏对1受体敏反应性降低；同时腺苷酸环化酶（AC）活性下降，cAMP生成减少，细胞内Ca2+减少，心缩功能障碍。3.G蛋白耦联受体激酶（GRKs）活性增加。11药物治疗原则增强心肌收缩力；舒张静脉血管及排钠利尿减少血容量，减轻心脏前负荷；舒张阻力血管，降低外周阻力，以减轻心脏后负荷。12四、治疗CHF药物的分类1.RAAS抑制药（1）ACEI：卡托普利、依那普利等。（2）AT1受体拮抗药：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗药：螺内酯。2.利尿药氢氯噻嗪、呋塞米等。3.受体阻断药普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等。134．强心苷类药地高辛等5.其他血管扩张药硝酸异山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普钠等，6.非苷类正性肌力药米力农、维司力农等(PDEI)。141516第二节血管紧张素工转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体拮抗药一、ACEI【作用机制】1.降低外周血管阻力、降低心脏后负荷减少AngⅡ的生成；抑制缓激肽降解，缓激肽可促进NO、PGI生成。2.减少醛固酮生成减轻水钠潴留，降低心脏前负荷。173．抑制心肌、血管的重构AngⅡ、醛固酮是心血管重构的主要因素。不影响血压的小量ACEI已能有效阻止或逆转心室重构肥厚，提高心肌及血管的顺应性。4．对血流动力学的影响全身血管阻力↓，CO↑，左室舒张末期压↓，室壁张力↓，改善心脏的舒张功能等。18ACEI逆转重构的分子机制AngⅡDNA、RNA↑蛋白质↑AT1，AT2上调AngⅡ+AT1→⊕PLCIP3DAGCa2+内流PKC原癌基因(c-fos,c-myc)酪氨酸蛋白激酶通路（PTK）内核转录因子丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）RNAⅡ多聚酶磷酸化重构主要机制19【临床应用】ACEI既能消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚降低病死率。故现已广泛用于CHF的治疗，常与利尿药一起作为治疗CHF的一线药物，特别是对舒张性心力衰竭者的疗效明显由于传统药物地高辛。20二、AT1拮抗药对ACE途径及糜酶旁路途径产生的AngⅡ均有拮抗作用，阻断其与受体的结合，拮抗AngⅡ的促生长作用，故能预防及逆转心血管的重构。不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。可能与沙坦类药物不影响缓激肽途径有关。21三、抗醛固酮药醛固酮◆保钠排钾；◆促进重构（尤其是成纤维细胞）。◆阻止心肌摄取NE，抑制由此诱发的冠状动脉痉挛和心律失常，降低猝死率。在常规治疗的基础上，加用螺内酯可明显改善症状、防止重构、降低CHF病死率。22第三节利尿药【作用、用途】●轻度CHF：对CHF有容量负荷征象如水肿或有明显充血和瘀血者，单独应用效果良好。●中度CHF：调节剂量，一般以能控制CHF症状和维持稳定的循环状态为度。●严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者：iv大剂量呋塞米，连续给药效果优于间歇给药。噻嗪类药物常无效。23留钾利尿药作用较弱，少单用。多与其它利尿药等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增强利尿效果及防止失钾，还可抑制胶原增生和防止纤维化。推荐利尿药使用的方法：小剂量给药，同时合用小剂量的地高辛、ACEI、β受体阻断药。利尿药引起的电解质紊乱，尤其是低血钾，是CHF是诱发心律失常的常见原因之一。24第四节受体阻断药可选用的受体阻断药：美托洛尔(metoprolol)卡维洛尔(carvedilol)比索洛尔(bisoprolol)早期应用对改善预后有价值。25【作用、机制】1.抗交感活性●通过抑制交感N张力而阻断儿茶酚胺对心肌的毒性作用；●通过上调心肌的受体，恢复受体-AC系统的信号转导能力，改善受体对儿茶酚胺的敏感性；●通过抑制RAAS而减轻心脏的前后负荷。262.抗心律失常与抗心肌缺血作用抗心律失常是降低CHF病死率和猝死的重要机制。【临床应用】主要是扩张型心肌病CHF，其次是缺血性CHF。27【注意事项】1．正确选择适应证-----扩张型心肌病CHF。2.长期应用。即慢性效果显著，3个月起效。3．从小剂量开始，逐渐增加至使患者能够耐受又不引起CHF的剂量。4．联合用药。合并使用利尿药、ACEI、地高辛，以此作为基础治疗措施。否则治疗失败。5.严重心动过缓、严重左室功能减退，明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。28第五节强心苷类29ABCD3121714OOOOCH3HOHCH3OHHHHHCH3OHOH甾核内酯环糖30【体内过程】口服吸收率血浆蛋白结合率肝肠循环率消除半衰期洋地黄毒苷地高辛毛花苷丙毒毛花苷K＞＞长效中效短效31【药理作用】（一）对心脏作用1．正性肌力作用高度的选择性特点：（1）心缩力↑，心肌纤维缩短速度↑，使心肌收缩敏捷有力。（2）CO↑，并不增加心肌耗氧，甚至有所下降。32正常人正性肌力作用CO↑收缩血管，外周阻力↑CO↓总CO基本不变CHFCO↓收缩血管，外周阻力↑交感活性降低外周阻力↓↓CO↑↑总CO↑↑33正性肌力作用机制Na+-K+-ATPaseNa+↑，K+↓Na+-Ca2+双向交换Na+外流↑，Ca2+内流↑Na+内流↓，Ca2+外流↓Na+↓，Ca2+↑肌浆网释放Ca2+↑↑（以钙释钙）Ca2+↑↑心缩力↑↑强心苷（-）342.减慢心率作用（负性频率）●反射性兴奋迷走N，抑制窦房结，使心率减慢。●增加心肌对迷走N的敏感性。3.对传导组织和心肌电生理特性的影响35电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性↓↑传导性↑↓↓ERP↓↓36（二）对神经和内分泌系统的作用●兴奋副交感神经中枢→→减慢HR，抑制房室传导。●降低CHF患者肾素活性，进而减少AngⅡ、醛固酮，对抗过度激活的RAAS。●中毒量：兴奋CTZ，引起呕吐；兴奋交感中枢，引起快速型心律失常。37（三）利尿作用●心功能改善后增加了肾血流量和肾小球的率过滤。●直接（-）肾小管Na+-K+—ATPase，减少肾小管对Na+的再吸收，促进排钠排水。（四）对血管的作用见正性肌力作用。38【临床应用】1.CHF多用于收缩性心衰，对利尿药、ACEI、β受体阻断药疗效欠佳者。●最佳适应症：伴房颤、室率加快的CHF。●较好疗效：瓣膜病、风心病、冠脉粥样硬化性心脏病、高心病导致的CHF。●疗效差：肺心病、活动性心肌炎、严重心肌损伤导致的CHF。39●无效：严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎者。●不应选用：扩张型心肌病、心肌肥厚、舒张性心力衰竭。此类疾病应首先β受体阻断药、ACEI。2.治疗某些心律失常（1）房颤机理：通过兴奋迷走N抑制房室结传导；增加房室结隐匿性传导。使心房的过多冲动不能通过房室结下传至心室，使室率减慢，从而保护心室免受过多冲动的影响，排血改善。40（2）房扑机理：缩短心房肌ERP的作用，首先使房扑转为房颤，继而发挥治疗房颤的作用。（3）对阵发性室上性心动过速增强迷走N，降低心房兴奋性而终止阵发性室上性心动过速的发作。（首选：维拉帕米）41【不良反应】1.心脏毒性反应——最严重。各种形式的心律失常。（1）快速型心律失常：最多见和最早见的是室性早搏，也可发生二联律、三联律及心动过速，甚至发生室颤。原因：过度抑制Na+-K+—ATP酶；引起迟后除极。42（2）房室传导阻滞原因：提高迷走N兴奋；过度抑制Na+-K+—ATP酶（细胞内失钾，静息电位变小即少负，使0期除极速率降低，故发生传导阻滞）。（3）窦性心动过缓原因：降低窦房结自律性。当HR＜60次/min时，应停药。43中毒救治————●停用强心苷、排钾利尿药。●快速性心律失常◎补钾静滴氯化钾，轻者口服。因细胞外K+可阻止强心苷与膜Na+-K+—ATP酶的结合，故能阻止毒性的发展。但K+不能将已结合的强心苷置换出来，因此防止低血钾比补钾更重要。补钾不可过量，同时要注意病人的肾功能情况，以防止高血钾，对出现传导阻滞者不能补钾，否则心脏停搏。44◎利多卡因：解救室速、室颤。严重者可用苯妥英钠。它不仅有抗心律失常作用，而且更重要的是与强心苷争夺Na+-K+—ATP酶，能抑制早搏、心动过速，并不减慢房室传导。●缓慢型心律失常：阿托品。●对危及生命者，地高辛抗体Fab片段vgtt，它能迅速结合并中和地高辛，使后者脱离Na+-K+—ATP酶而解除毒性。452.胃肠道反应最常见的早期中毒症状。如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。3.CNS反应视觉异常通常是强心苷中毒的先兆，可作为停药的指证。如头痛、眩晕、失眠、疲乏、恶梦、谵妄、幻觉、视觉障碍，如黄视、绿视症、视力模糊等。46【药物相互作用】奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗药、普罗帕酮、维拉帕米——能提高地高辛血药浓度，故与上述药物合用时，宜酌减地高辛用量。苯妥英钠能降低地高辛血药浓度，为其增加地高辛的清除所致。47第六节扩血管药治疗CHF的根据：●扩张V→→回心血量↓，前负荷↓→→肺楔压↓、左心室舒张末压↓等，缓解肺部充血症状。●扩张小A→→外周阻力↓，后负荷↓，进而改善心功能，增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状，并可弥补或抵消因小A扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。48常用的药物及其特点：1．硝酸酯类主要扩张V，降低前负荷，略降后负荷。久用易耐受，每日停用6~8小时以上，有助于克服耐药现象。2．肼屈嗪扩张小A，因能反射性激活交感神经及RAAS，故单独长期应用难以持续生效，主要用于肾功能不良或不耐ACEI的CHF者。493．硝普钠降低前、后负荷作用快，适用于需迅速降低血压和肺楔压、肺水肿、高血压危象等危急病例。4．哌唑嗪1受体阻断药，能扩张A、V，效果差，一般较少用。5.奈西立肽内源性脑利钠肽的人工合成品。6.波生坦竞争性内皮素受体阻断药，临床用于肺动脉高压的治疗。对心衰的治疗尚处于动物实验阶段。50第七节非苷类正性肌力药两类：β受体激动药磷酸二酯酶抑制药临床：对强心苷反应不佳或禁忌者；伴有心率减慢or传导阻滞的病人。增加病死率，不宜常规使用！51一、儿茶酚胺类多巴胺●小剂量：激动D1、D2受体，扩张肾、肠系膜及冠脉血管，增加肾血流，促进排钠。●较大剂量：激动β受体，并促使NA释放，抑制其摄取，故能增加外周阻力、加强心肌收缩性、增加心输出量。●大剂量：激动β受体，导致血管收缩，增加心脏后负荷。●临床：急性心衰。52多巴酚丁胺●主要激动心脏β1受体，对β2受体及α1受体作用较弱。●增强心肌收缩性，降低血管阻力，提高