治疗心力衰竭的药物

1学习目标掌握：强心苷类药的药理作用、作用机制、应用、不良反应及防治;ACEI治疗心力衰竭的作用机制及特点。熟悉：血管扩张药及利尿药在心功能不全中的应用及应用注意事项。了解：强心苷的来源、化学结构及非强心苷药的种类及现状。2一HeartFailure,HF心衰多种原因→心泵功能衰竭→动脉系统供血不足、静脉系统淤血→一系列临床症状。（一）definition定(义)充血性心衰CongestiveHeartFailure,CHF§1Introduction(概述)3心肌收缩力↓心输出量↓心脏排空↓静脉淤血↑肺循环淤血↑咳嗽、咯血呼吸困难体循环淤血↑颈V怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠淤血等肾血流量↓水钠潴留↑血容量↑静脉压↑醛固酮↑心衰临床表现456Prognosis(预后)1、CHFmortality死亡率3year–30%5year–50%1year–50-70%(severe)2、deathreason50%pumpfailure泵衰竭50%arrhythmia心律失常7Pathophysiologychange（心衰病生改变）Functionalteration（心脏功能变化）1)cardiaccontractility（心收缩力）↓2)heartload心负荷↑3)heartrate↑Structurealteration（心脏结构变化）1)myocardialcellapoptosis（心肌细胞凋亡）2)↑extracellularmatrix（细胞外基质）3）remodeling（重构）8forceofmyocardialcontraction(心肌收缩力)：HR(心率)preload(前负荷)：舒张末期压力或容积(与静脉回流量有关)afterload(后负荷)：Peripheralresistance(外阻)影响心输出量的因素FactorsaffectingthecardiacoutputCardiacoutput(每分输出量)CO=strokevolume(每搏输出量)×HR9心力衰竭时神经内分泌变化1.Excitementofsympatheticnervoussystem交感神经系统激活：forceofmyocardialcontraction(收缩力)↑heartrate(HR)↑Peripheralresistance(外周阻力)↑bloodpressure(BP)↑102.RAAS（+）ACEAngⅡ促心肌细胞生长心肌肥厚、心室重构收缩血管醛固酮↑水肿血管紧张素原AngⅠrenin113.精氨酸加压素分泌↑:收缩血管4.内皮素释放↑：收缩血管、促生长5.NO↓：扩血管↓CHF时心肌β受体信号转导的变化交感神经长期激活可致：β1受体下调β1受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏G蛋白耦联受体激酶活性增加12Compensated（代偿）preserveCODecompensated（失代偿）failtopreserveCOearlyLongterm13心功能不全（心缩力↓）CO↓代偿机制交感NS活性↑激活RAAS血管收缩水、钠潴留心前、后负荷↑耗氧↑久失代偿循环衰竭A灌注不足V淤血正性肌力药↓心脏负荷药（利尿药、ACEI、扩血管药、等）其他β-RblockersCO↓RAAS抑制药RAA：肾素-血管紧张素-醛固酮：CA：儿茶酚胺；①正性肌力药；②减后负荷药；③减前负荷药；④抗RAA系统的药；⑤利尿药；⑥改善心血管病理重构的药物；⑦β受体阻断药；⑧改善舒张功能的药物心功障碍(收缩功能↓①，舒张功能↓⑧)输出量↓神经激素↑(RAA↑④，CA↑)水钠潴留⑤血容量↑静脉淤血血管收缩阻抗↑顺应性↓后负荷↑②血管肥厚、重构⑥心肌β1受体↓⑦心收缩力↓顺应性↓心肌肥大、重构⑥回心血量↑前负荷↑③心功不全的病理生理学及药物作用的环节正性肌力药强心苷类非苷类：磷酸二酯酶抑制药降低心负荷药扩血管药利尿药RAAS抑制药ACEIAT1-R拮抗药抗醛固酮药β-RblockersClassificationofdrugsusedforCHF16§1RAASinhibitors(RAAS抑制药)AngⅡ强烈收缩血管醛固酮↑→水肿促进心室肥厚及构型重建一、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)促进NA释放ACEI（-）ACE17心室重构（ventricularremodeling）CHF时，心肌细胞肥大增生，伴有左室形态结构的改变和机械效能的减退，称～。心肌重量↑、心室容量↑心室形状改变（横径增加呈球型）。18【作用机制】（-）ACE(1)AngⅡ↓收缩血管↓(3)醛固酮↓→血容量↓(2)缓激肽失活↓→NO↑、PG↑→扩血管↑1.Decreasepreloadandafterload.减轻心脏的前后负荷NA↓192.Inhibitmyocardialandvesselsremodeling.抑制心肌及血管重构3.Inhibitsympatheticnervoussystemactivity.抑制交感神经活性4.改善血流动力学dilateperipheralvessels舒张外周血管preloadandafterload↑CO，LVEDP,↑renalblood醛固酮Na+、H2Oretention20临床应用：CHFACEIisusedincombinationwithdiuretics、digoxin.TheyarebasicdrugstotreatCHF.临床评价消除、缓解CHF症状，提高运动耐力，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率，延缓CHF进程。prolongthesurvival（生存率）ofCHFpatientsp25421二、AT1-Rblockers:氯沙坦，缬沙坦三、抗醛固酮药：螺内酯（spironolacton）醛固酮（aldosterone）：（1）引起水钠潴留→水肿；（2）使K+丢失，诱发心律失常和猝死；（3）加强NA致心律失常的作用；（4）促进心血管重构。螺内酯+ACEIAngⅡ↓醛固酮↓螺内酯22actionsanduses（药理作用及临床应用）excretionofNa+、H2O↑→bloodvolume↓→降低心脏前负荷vasodilation扩血管§2Diuretics(利尿药)thiazides（噻嗪类）furosemide（呋塞米）spironolactone（螺内酯）23Selectionofdiuretics轻度CHF:poThiazides噻嗪类中度CHF：poThiazides噻嗪类orfurosemide+spironolactone螺内酯严重CHF：ivfurosemide（呋塞米）+spironolactone螺内酯recommend:diuretics+digoxin+ACEI,-R㈠drugs（利尿药+地高辛+ACEI,β受体阻断药）24长期以来，人们对心衰病人使用β受体阻断药存在顾虑，认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助于维持血压，如阻断上述机制必是有害的。交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。§3β–Rblockers25卡维地洛【MechanismoftreatmentofCHF】1.Inhibitsympatheticnervoussystemactivity抑制交感神经活性(1)防止高浓度NA对心肌的损害；(2)减慢心率，↓耗氧量；(3)改善心肌能量代谢。血中NA浓度高者，预后不佳，生存期缩短。26ClinicalUsage扩张性心肌病，缺血性CHF2.抑制心衰时RAAS的激活：3.抗心律失常及抗心肌缺血;4.改善心肌重构。对心功能的影响：初期：恶化长期：明显改善27§5Cardiacglycosides(强心苷类)Cardiacglycosidesareagroupofsteroid(甾类)compoundsthatexertapositiveinotropic(正性肌力)effectontheheart.Theyareusedprincipallyforthetreatmentofcongestiveheartfailureandcertainarrhythmias(心律失常).28OOHOHCH3OOOCH3CH3HHHOHOH3洋地黄内酯环甾核苷元糖29【Pharamacokinetics】30【Pharmacologicalactions】一、effectsontheheart（对心脏的作用）1.Positiveinotropicaction(正性肌力作用)Characteristics(特点)(1)Increasetheforceofmyocardialcontractiondirectlyandshortenthesystolicphase.（直接加强心肌收缩力,缩短收缩期）加快心肌纤维缩短速度，舒张期相对延长31(2)IncreasethecardiacoutputinpatientswithCHF.(增加心衰病人的CO)强心苷forceofcontraction(收缩力)↑Peripheralresistance(外阻)↑COnormalheartCOCO不变Vasoconstriction血管收缩32强心苷CO↑Sympatheticactivity(交感活性)↓forceofcontraction(收缩力)↑CO↑Vasodilation血管扩张Peripheralresistance(外阻)↓failingheartCO↑Vasoconstriction血管收缩33(3)Decreasethemyocardialoxygenconsumption(降低衰竭心脏的耗氧量)衰竭心脏强心苷儿茶酚胺类心肌收缩力↓↑↑HR↑↓↑室壁张力↑↓总耗氧量拟肾上腺素药如AdrorIsop能否治疗CHF？Question强心苷↑↑↓(Na+-K+交换模式)强心苷正性肌力作用的机制心肌收缩增强35mechanismofaction㈠Na+-K+-ATPase→Na+-K+exchange↓→intracellular[Na+]↑→Na+-Ca2+exchange↑→intracellular[Ca2+]↑→theforceofcardiaccontraction↑NKANCE3Na+2K+digoxin㈠Na+Ca2+Ca2+Na+36适度：therapeuticeffect重度：toxicity细胞内失K+→自律性↑、传导↓细胞内Ca2+↑→后除极强心苷（-）心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶→细胞内Na+↑→Na+-Ca2+交换↑→细胞内Ca2+↑→心肌收缩力↑心律失常37(2)Increasethemyocardialsensitivitytovagusnerve.(↑心肌对迷走N的敏感性)2.Negativechronotropicaction(负性频率作用)(1)Reflexeffect(反射作用):HR↑心衰心肌收缩力↓CO↓交感活性↑迷走功能↓窦房结（+）强心苷（-）383.Effectsontheelectrophysiologicalpropertiesoftheheart(对心脏电生理的影响)p.236-237负性传导（减慢传导）自律性传导性ERP窦房结心房房室结普肯野纤维39Othereffects1.兴奋催吐化学感受区→呕吐（中毒量）；↓CHF患者血浆肾素活性→（-）RAAS2.Diureticeffect(利尿)(-)肾小管Na+-K+-ATP酶→↓Na+重吸收。3.Vasoconstriction(直接收缩血管)40Clinicaluses临床应用1.CHF伴房颤或心室率快的CHF疗效最佳瓣膜病、高心、风湿性心脏病、冠状动脉粥样硬化所致CHF---效好肺源性心脏病、严重心肌损伤、心肌炎所致CHF—效差缩窄性心包炎、二尖瓣狭窄所致CHF---无效41心肌收缩力↑心输出量↑心脏排空↑静脉淤血↓肺循环淤血↓体循环淤血↓肾血流量↑水钠潴留↓血容量