第二十六章治疗心力衰竭的药物

第二十六章治疗心力衰竭的药物Drugsusedinchronicorcongestiveheartfailure韩圣娜药理学教研室P251-263慢性心功能不全（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态；一种超负荷心脏病,心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。CHF血流动力学变化：泵血功能不全→动脉系统供血不足、静脉系统淤血→肺循环和体循环淤血。功能变化：收缩性降低、输出量下降；兴奋交感神经，心率加快；心腔残血增多，室壁张力增加；心肌耗氧量增加。结构变化：心肌细胞凋亡；心肌肥厚，心肌重构。CHF时心脏的变化4心脏重构（Cardiacremodeling）定义:在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。宏观：心室体积增大和心室形态的变化。心功障碍（收缩功能↓①，舒张功能↓⑧）输出量↓血管收缩神经激素↑心肌β1R↓⑦（RAS↑④、CA↑）阻抗↑水钠潴留⑤心缩力↓后负荷↑②顺应性↓血容量↑血管肥厚、重构⑥心肌肥大、重构⑥静脉淤血前负荷↑③CHF的病理生理机制及药物作用环节心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓心率↑、耗氧量↑心脏肥大、变形心室重构静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药）（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）(ACEI，AT1拮抗药)（β受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物）CHF的病理生理机制及药物作用环节心功能障碍收缩功能舒张功能输出量神经激素心肌1受体RAACA心缩力顺应性心肌肥大、重构钠水潴留血容量静脉淤血血管收缩阻抗顺应性后负荷血管肥厚、重构前负荷抗RAA系统药改善舒张功能药正性肌力药受体阻断药利尿药减前负荷药减后负荷药恢复心血管病理形态的药CHF的病理生理过程及可能治疗的环节长期病情心率8受体信号转导的变化-受体下调正常CHF心肌细胞膜:1受体为70-80％50％（反应性部分与G蛋白脱偶联）2、为20-30％50％CHF药物治疗的演变心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，40~60年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，70~80年代）神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量心衰：二百年来走过5个第一第一个用于心衰治疗的药物：洋地黄类（1785年）第一个能显著改善心衰症状的药物：利尿剂（50年代）第一个能改善心衰预后的药物：ACEI（81年）第一个呈现“反传统”效果的药物β受体阻断药（80年代）第一个得到充分肯定的联合用药是ACEI与β受体阻断药治疗CHF药物的分类强心苷类：地高辛利尿药：噻嗪类，螺内酯（抗醛固酮药)血管扩张药：硝普钠等ACEI抑制药和AT1受体拮抗药：卡托普利、氯沙坦等受体阻断药：卡维地洛等其他治疗CHF药磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农钙增敏剂：匹莫苯钙通道阻滞药：氨氯地平受体激动药：多巴酚丁胺血管紧张素转化酶抑制药--卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利等血管紧张素II受体拮抗药--氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦醛固酮拮抗药--螺内酯肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药P220肾素－血管紧张素-醛固酮系统激肽系统(Renin-angiotensin-aldosteronesystemRAAS)(kininsystem)血浆组织血管紧张素原(肝)激肽原肾素(肾)激肽释放酶血管紧张素Ⅰ(血浆)缓激肽(BK)心,血管的糜酶ACE(肺/血浆)ACE血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)肾,心,脑,血管分泌失活B2-RPLC(+)血管紧多数AT1-R少数AT2-R张素Ⅲ长期NOS+胞内钙IP3醛固酮心+NA心血管细胞凋亡NOPLA2血管+,增生水钠储留血管扩张PGI2血压血压,抗心,血管增生交感张力↑肾内压力Na+负反馈胞内cAMP↑ACEIAT1-R阻断剂螺内酯效应AT1受体ACEAng原AngⅠAngⅡ肾素糜酶醛固酮促生长促心肌肥厚ACEI醛固酮受体螺内酯—AT1受体拮抗药——缓激肽失活肽NOPGI2ACE—RAAS激肽系统作用于RAS系统药物主要作用抗血管增殖抗生长血管紧张素II的生理作用作用于血管平滑肌的AT1受体，收缩血管；兴奋肾上腺髓质的AT1受体，促儿茶酚胺释放；激活肾上腺皮质的AT1受体，促醛固酮释放；兴奋交感神经末梢前膜的AT1受体，促NA释放；生长激素样作用,促进心肌肥大，血管增生，重构【化学结构与分类】1、ACEI的化学结构和构效关系ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性巯基（-SH）：如卡托普利羧基（-COOH）：如依那普利、贝那普利、雷米普利等磷酸基（POO-）：如福辛普利▲含羧基的ACEI作用强、持久。2、活性药与前药：与Zn2+结合的必须是-SH、POO-、-COOH，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）应用醛固酮减少血管扩张NA减少阻止心血管病理性重构血管扩张保护血管内皮细胞抗动脉粥样硬化（AS）作用抗心肌缺血与心肌保护作用胰岛素增敏作用高血压CHF及心肌梗死糖尿病性肾病及其它肾病血压缓激肽堆积减少AngⅡ生成心、血管保护作用【药理作用】降压的一线药对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、肾病的高血压首选。轻中度高血压（单用），合用利尿药增效，比单纯加量更有效。重症/顽固性高血压，合用利尿药/β-受体阻断剂。长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受性，停药不反跳。高血压阻断心衰患者RAAS亢进的恶性循环，在降低病死率，提高生活质量方面比其它舒血管药及强心药好，为近代治疗心衰的一大进步。有抗心肌缺血及心肌保护作用，能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。充血性心衰及心肌梗死血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药【抗CHF的作用机制】抑制Ang转化酶的活性：AngII生成↓降低儿茶酚胺、交感神经活性，恢复下调β1缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解↓醛固酮生成↓改善血流动力学：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁张力，↑肾血流等。抑制并逆转心肌肥厚及心室重构舒张肾出球小动脉+缓激肽作用，使囊内压降低对糖尿病肾病有改善；对由高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等引起的肾功能障碍有一定疗效，能减轻蛋白尿对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤。糖尿病肾病及其它肾病⒈首剂低血压（3%）：PO吸收快，F高，宜小量开始。⒉肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于影响AngⅡ对出球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致滤过率与肾功能降低。⒊咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸二钠可缓解，依那普利,赖诺普利卡托普利福辛普利。⒋血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻部与缓激肽增多有关。5.低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮⒍高血钾：有个体差异，在肾功能障碍及同时服保钾利尿减少剂者更多见。⒎妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。⒏含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等AngⅡ减少缓激肽增多【不良反应】轻微1981年，施贵宝公司，第一个用于临床的ACEIPo吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌；可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批准唯一用于此病的ACEI）毒性小，耐受性好。卡托普利(captopril)直接阻断AngII与受体的结合。拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全拮抗AngII的促生长作用激活AT2受体，进而激活缓激肽-NO途径，舒张血管，降血压用途似ACEI。不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI，对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室肥厚和血管增生；可用于高血压、CHF；不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂及血糖影响小。氯沙坦(losartan)AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多（不引起咳嗽，无胰岛素增敏作用）。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。两药合用疗效相加，不良反应未见增加，有一定使用前景。AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题Na+Cl-K+Na+Cl-HCO3-Na+K+碳酸酐酶抑制剂Eg:乙酰唑胺高效:袢利尿药Eg:呋塞米中效：噻嗪类Eg:氢氯噻嗪弱效：保钾利尿药Eg:螺内酯利尿药(Diuretics)P229利尿药(Diuretics)治疗CHF机制：一线药物排Na+、H2O↓血容量↓前负荷改善心功能血管扩张↓后负荷临床应用轻度CHF：噻嗪类中、重度CHF：袢利尿药或噻嗪类药与保钾利尿药合用急性或严重CHF：袢利尿药/保钾利尿药-受体阻断药【作用机制】拮抗交感神经活性儿茶酚胺减少上调受体改善受体对儿茶酚胺的敏感性减少肾素释放，抑制RAAS抗心律失常与抗心肌缺血的作用长期应用降低死亡率，提高生存率。可选用的受体拮抗药：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）-Blocker【临床应用】以NYHA心功能分类Ⅱ-Ⅲ级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。注意：应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化（BP，HR，CO），须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。-受体阻断药强心苷类(cardiacglycosides)具有强心作用的苷类化合物来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类药物。临床常用的有：长效：洋地黄毒苷中效：地高辛短效：毛花苷丙和毒毛花苷K甾核Steroid不饱和内酯环Lactonering三分子洋地黄毒糖(↑苷元的作用强度和时间）地高辛化学结构苷元aglycone(正性肌力)（C3、C14)–OH；C17具β构型。否则苷元失去强心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD长效中效短效药物洋地黄毒苷地高辛毒-KPo吸收率%90-10050-903-30蛋白结合率%9725少肝肠循环%267少消除方式肝代谢肾排泄肾排泄t1/25-7d33-36h21h常用强心苷体内过程比较【药理作用】对心脏的作用对心肌收缩力作用对心率影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响对ECG影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏的作用地高辛(digoxin)①正性肌力：特点：↑心肌纤维缩短速度，舒张期相对延长；增强衰竭心肌收缩力，↑CO；不↑心肌耗氧量。对心脏的作用对正常心脏不增加CO，因为收缩血管，外周阻力↑，CO（-）肾上腺素不能治疗心衰，因为↑耗氧量心室功能曲线哇巴因：毒毛旋花子苷G，毒性大，不用于临床，实验室造心律失常模型时使用K+3N