高血压合并心力衰竭时药物治疗选择方案评价

高血压合并心力衰竭时药物治疗选择方案评价大连医科大学附属二院心内科曲鹏心力衰竭——心脏病最后的大战场EBraunwaldACC2003心力衰竭正在成为21世纪最重要的心血管病症流行病学调查我国心力衰竭流行病学调查：35~74岁，15518人，心衰患病率为0.9%女性高于男性；北方高于南方。随着年龄增高，心衰的患病率显著上升，是老年人死亡的主要原因之一流行病学调查部分地区心衰住院病例共10714例回顾性调查：病因：冠心病高血压病风湿性心瓣膜病198036.8%8.0%34.4%200045.6%12.9%18.6%我国心衰患病率北方高于南方的地区分布，正是与冠心病和高血压的地区分布相一致流行病学调查在美国,高血压是心力衰竭的主要病因FraminghamHeartStudy5124例心力衰竭91%在发生心力衰竭之前有高血压357例高血压合并心力衰竭平均生存时间：男性：1.37年女性：2.50年；5年生存率：男性：24%女性：31%积极控制高血压可使：高血压心力衰竭的发生率降低55%死亡率亦降低定义心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤（心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症），引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室射血/充盈功能低下。对心衰发生发展机制的认识心衰治疗概念的根本性转变心衰发生发展的机制50年代~80年代：初始的心肌损伤以后所引起的血液动力学应力促发了对循环的不良作用血液动力学异常与症状相关；与心衰进展、长期预后、死亡率无关90年代～至今初始的心肌损伤以后，神经内分泌、细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重塑，引起心室结构、功能的变化导致心室射血/充盈功能低下高血压与心力衰竭的发生密切相关我国高血压患者一亿以上。左室重构在一定程度上是心脏对后负荷增加、神经内分泌激活的代偿反应，同时又是高血压主要的靶器官损害。心肌肥厚是心脑血管事件的独立危险因素。高血压左室构型改变的临床意义及发生机制?心肌肥厚如何向心力衰竭转变？早期控制危险因素，预防左室重构及其向心衰的发展，降低高血压的死亡率和病残率是高血压防治的主要目标之一。美国超声学会标准测定：左室内径、室壁厚度计算：左室重量指数（LVMI）相对室壁厚度（RWT）DingY,QuP,etal.HypertensRes.2000;23(4):371-6.QuP,DingY,etal.HypertensRes2001;24(5):601-4.根据Ganau方法，左室几何构型分型方法LVMI=125g/m2(男)，120g/m2(女)RWT=0.45左室构型：正常构型、向心型重构、向心型肥厚、离心型肥大左室几何构型左室几何构型变化及向心衰的转变YanchunDing,PengQu,etal.HypertensRes.2000;23(4):371-6.PengQu,YanchunDing,etal.HypertensRes2001;24(5):601-4.向心型重构向心性肥厚正常构型离心型肥大LVMI＞125g/m2(男)，120g/m2(女)RWT＜0.45LVMI＞125g/m2(男)，120g/m2(女)RWT≥0.45LVMI＜125g/m2(男)，120g/m2(女)RWT≥0.45LVMI≤125g/m2(男)，120g/m2(女)RWT≤0.45心肌纤维化大鼠心肌胶原染色C组×200N组×200S组×200V组×200S+V组×200高血压左室几何构型变化机制心肌细胞凋亡:TUNEL、Northernblot（bax、bcl-xL、bcl-2、P53mRNA）、凋亡相关蛋白免疫组化心肌细胞凋亡存在于心肌肥厚向心力衰竭转变的整个过程，严重的凋亡是心力衰竭的最后结局，心衰和凋亡之间存在恶性循环。左室几何构型变化与心肌组织细胞增殖和凋亡的关系IkedaSundarao,QuPeng,etal.ClinicalScience2002;102:329-335高血压左室几何构型变化机制c-myc、TGF-ß1的表达与大鼠SBP、MESS、RWT、LVMI呈正相关；与心肌组织局部AngⅡ含量不相关。机械负荷的增加对心脏c-myc、TGF-ß1的表达均起正性调节作用，而RAAS的激活对TGF-ß1的调节独立于机械负荷。C-myc与SBP、MESS、RWT相关性分析y=0.3874x-5.8126R2=0.3489051015202510203040506070MESS(kdyne/cm2)c-myc(%)y=0.1995x-19.812R2=0.7195051015202580120160200颈动脉SBP(mmHg)c-myc(%)y=36.582x-14.132R2=0.446505101520250.40.50.60.70.80.91RWT(mm)c-myc(%)高血压左室几何构型变化机制心脏细胞凋亡与肥大相关基因之间的相互调节阻断RAAS系统不同环节对心肌肥厚的逆转和心脏增殖与凋亡相关基因表达的变化用免疫组化方法观察高血压不同左室几何构型心肌组织中，癌基因（c-myc、c-fos等）和其他增殖性基因（TGF-β）的表达左室肥厚的逆转和机制研究各组大鼠心肌TGF-ß1表达C组×200N组×200S组×200V组×200S+V组×200C组×200N组×400S组×400V组×400S+V组×400各组大鼠心肌中c-myc表达心肌重塑的特征病理性心肌细胞肥大伴胚胎基因再表达心肌细胞的凋亡与坏死ECM的过度沉积或降解增加临床表现为：心肌肌重、心室容量的增加心室形状的改变（横径增加呈球状）心肌重塑心肌细胞肥大压力超负荷：肌原纤维平行增加，心肌细胞变厚→向心性心室肥厚容量超负荷：肌原纤维成长列增加，心肌细胞变长→心室扩张心肌重塑血压升高起一定作用，但与血压相关性差各种促生长因子对LVH起重要作用有高血压家族史的子女，在血压正常时就可早期出现LVH和左室舒张功能障碍有的药物虽有明显的降压作用，由于激活神经激素，反可促进LVH，如minoxidil；肼屈嗪遗传因素、神经激素、血压等等，均参与作用高血压的病理性心肌细胞肥大伴心肌收缩功能受损,最终将导致心室扩张、引起收缩性心力衰竭。高血压左室肥厚（LVH）在高血压的检出率约26%~38%LVH是最强的预测心血管疾病危险性的指标高血压伴LVH者心血管患病率四倍于无LVH者LVH(超声心动图测定)男性:心血管事件发生率增高2倍心血管死亡率增高5倍女性心血管疾病发生率增高2倍Framingham资料:LVH是老年人心血管疾病的独立危险因子高血压左室肥厚（LVH）高血压ECM的变化有二种类型：反应性纤维化修复性纤维化心肌间质纤维化的后果：心肌僵硬度增加舒张期充盈受损；诱发舒张性心力衰竭心肌纤维化使心电传导的各向异性增加导致恶性室律失常、猝死高血压ECM50年代～80年代——纠正血液动力学异常“强心、利尿、扩血管”一直被认为是经典的“心衰常规治疗”50～60年代洋地黄；增强心肌收缩力；减慢房颤室率利尿剂：大大改善水肿60～70年代血管扩张剂：降低后负荷→阻断心衰的正反馈机制→CO↑降低前负荷→减轻肺淤血70～80年代cAMP依赖性正性肌力药（inodilator）—β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂心衰治疗决策的演变大量有对照的、随机双盲临床试验的结果却表明:正性肌力药和单纯的血管扩张剂虽有短期的血液动力学效应，长期治疗却增加死亡率和病残率；猝死亦增加(FromhopetohypeHowwegoneastray)(HeartFailure:Aprophecyin2001)□提示：血液动力学效应和降低病死率效应的不一致性□对以血液动力学为治疗终点提出了质疑心衰治疗决策的演变血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂等治疗早期：对血流动力学的改变不明显，甚至恶化；长期应用：却能逆转心肌重塑；改善心肌的生物学功能；左室射血分数增加；临床情况改善；提高生活质量；成功地降低心衰的死亡率和病残率地高辛具有独立于正性肌力作用以外的神经内分泌作用，亦是唯一的不增加心衰死亡率的正性肌力药（DIG试验）心衰治疗决策的演变90年代～2001----修复衰竭心肌的生物学性质阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和心肌重塑之间的恶性循环——治疗的关键目前，心衰治疗概念的根本性转变：从短期的、血液动力学/药理学措施转变为长期的、修复性策略、目的是有利地改变衰竭心脏的生物学性质心衰治疗决策的演变应不仅仅是改善症状、提高生活质量更重要的是针对心肌重塑的机制延缓和逆转心肌重塑的发展从而降低心衰的死亡率和病残率心衰的治疗目标1.利尿剂2.ACE抑制剂3.受体阻滞剂4.地高辛1~3联合应用，或1~4联合应用已列为标准治疗或常规治疗的药物•利尿剂：有液体滁留的全部心衰患者•ACE抑制剂：全部心衰患者，除非有禁忌征•受体阻滞剂：无液体滁留、病情稳定的全部心衰患者，除非有禁忌征•地高辛：为缓解症状时加用已列为标准治疗或常规治疗的药物ACEInhibitors----ACornerstoneoftheTreatmentofHeartFailureBraunwaldENEngJMed1991ACE抑制剂：ACEinhibitorsarenowconsideredtobeacornerstoneinthemanagementofmostformsofheartfailureandmanyformsofcardiachypertrophyBraunwald&BristowCirculation2000ACE抑制剂：所有心衰患者(包括NYHAI级无症状患者)均应给予ACE-I治疗，除非有禁忌症或不能耐受。ACE抑制剂必需无限期的持续应用。根据临床试验结果，建议应用较大剂量。ACE抑制剂：•病情稳定的全部心衰患者，除非有禁忌症•无液体潴留、近期内未静脉应用正性肌力药的NYHAIV级心衰患者•近期心肌梗死的患者•EF值下降的NYHAI级心衰患者受体阻滞剂：ACE抑制剂治疗心衰每治疗74例可防止1例死亡ACE抑制剂合并阻滞剂治疗心衰每治疗21例可防止1例死亡ACE抑制剂/受体阻滞剂所有有症状的心衰患者，目前和/或以前有液体潴留者，都必需应用利尿剂。利尿剂应与ACE抑制剂、阻滞剂合用。利尿剂是标准治疗中必不可少的组成部分目的是控制心衰患者的液体潴留，以保证血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂的疗效和减少它们的不良反应。NYHAⅠ级患者并无液体潴留，一般不需应用利尿剂。利尿剂以最小有效量维持。利尿剂单纯的血管扩张剂由于激活神经内分泌而使：心衰恶化增加病死率已被排除在慢性心衰、长期的、常规治疗之外血管扩张剂其他药物(选用于某些病人)•醛固酮受体拮抗剂•AII受体拮抗剂其他药物临床试验表明：(RALES、EPHESUS试验)可降低重度心衰患者的死亡率对进行性心衰患者可考虑应用醛固酮受体拮抗剂ARB在心衰的应用ARB治疗心衰有效，但未证实相当于或是胜于ACEI未应用过ACE抑制剂和能耐受ACE抑制剂的病人不宜用ARB取代可用于不能耐受ACE抑制剂的病人ARB和ACE抑制剂相同，亦能引起低血压、高血钾及恶化肾功能心衰病人对-阻滞剂有禁忌症时，可以ARB(Val-Heft试验)和ACE抑制剂合用未证实有效、不推荐应用的药物•间歇静脉滴注cAMP依赖性正性肌力药•营养药、激素治疗cAMP正性肌力药的静脉应用由于缺乏有效的证据，以及考虑到此类药物的毒性，不主张慢性心衰患者长期、间歇静脉滴注此类正性肌力药（OPTIME-CHF）对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭、以及难治性心力衰竭可考虑短期支持应用3~5天推荐剂量：多巴酚丁胺：2~5g•kg-1•min-1；米力农：50g/kg负荷量，继以0.375~0.75g•kg-1•min-1应尽量避免应用的药物•大多数钙拮抗剂•大多数抗心律失常药•非类固醇抗炎药钙拮抗剂在心衰治疗中的