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肿瘤免疫学肿瘤免疫学研究肿瘤抗原，机体对肿瘤的免疫应答，机体免疫功能与肿瘤发生、发展和转归的相互关系，以及利用免疫学的理论和方法研究肿瘤的发病机制、预防、诊断和治疗的科学。免疫监视（immunologicsurveillance）：免疫系统具有识别、杀伤并及时清除体内突变细胞，防止肿瘤发生的功能，称为免疫监视。免疫监视是免疫系统最基本的功能之一。免疫监视功能过低会形成肿瘤。主要内容肿瘤抗原免疫编辑：免疫监视免疫逃逸炎症与肿瘤免疫诊断和免疫治疗一、肿瘤抗原TumorantigensBytheirpatternsofexpression肿瘤特异性抗原仅表达于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的抗原肿瘤相关抗原非肿瘤细胞所特有，在正常细胞上也有微量表达，只是在细胞发生癌变时表达量明显增加的一类抗原。肿瘤抗原的分类根据肿瘤抗原的分子结构和来源不同分类1.突变的原癌基因与抑癌基因编码的蛋白质原癌基因（proto-oncogene）：细胞癌基因，激活后引起细胞癌变Ras，细胞周期依赖的激酶(CDK)4抑癌基因(suppressoncogene)：突变失活致肿瘤发生p53，p16存在于正常细胞内，参与细胞的生长代谢，突变后致肿瘤。2.理化因素诱发的肿瘤抗原化学致癌剂或物理致癌因素（紫外线、X射线、放射线性粉尘等）诱发机体基因突变所编码的蛋白质；肿瘤特异性移植抗原，TSTA：细胞内蛋白质的突变体3.异常表达的组织蛋白过度表达的正常组织蛋白正常细胞内低水平表达，细胞癌变后高表达酪氨酸酶（Tyrosinase）与黑色素瘤瘤苗黑色素瘤抗原：Tyrosinase、Melan-A/MART-1、TRP-1、TRP-2和gp100(normallyexpressedinmelanocytes)肿瘤-睾丸抗原Cancer-testisantigen,CT-antigen正常仅表达于睾丸、卵巢、胎盘细胞恶变高水平表达：导致正常基因在错误的组织细胞内表达，或在错误的发育阶段异常表达NY-ESO-1和MAGE-3可刺激机体产生免疫应答4.病毒基因编码的肿瘤抗原HPV----宫颈癌EBV----鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤HBV----肝细胞癌刺激机体产生特异性T细胞应答5.胚胎抗原在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，出生后逐渐消失，或仅存留极微量，但当细胞癌变时，此类抗原可重新合成而大量表达。肝癌:AFP(alpha-fetoprotein)消化道肿瘤:CEA（Carcinoembryonicantigen)在某些炎症时组织、血清的含量升高6.糖脂和糖蛋白抗原多种肿瘤细胞表达高水平或异常的细胞表面糖脂和糖蛋白诊断指标之一治疗的靶向分子动物实验证实可刺激产生抗体神经节苷脂（gangliosides),黏蛋白（mucin7.组织特异性分化抗原表达于正常细胞分化成熟的不同阶段不刺激产生免疫应答肿瘤来源的诊断标志免疫治疗的靶向分子B细胞淋巴瘤：CD10,CD20二、免疫编辑免疫监视：机体抗肿瘤的机制包括适应性免疫机制和固有免疫机制免疫逃逸：肿瘤逃逸机体免疫监视的机制肿瘤方面的因素及机体因素（一）免疫监视1.适应性免疫（1）识别肿瘤细胞Tumorantigens（2）诱导免疫应答※细胞免疫CTL是抗肿瘤免疫的主力TumorantigensDCcrosspresentationCD8+TCTLCTL杀伤特点具有肿瘤特异性MHC限制性连续杀伤CD4+T细胞介导的抗瘤效应识别肿瘤抗原肽-MHCII复合物分泌细胞因子：TNF-alpha，IFN-gama辅助CD8+T细胞功能促进单核-巨噬细胞、NK细胞的杀瘤能力※体液免疫AntibodiesADCC,激活补体2.固有免疫NKcells巨噬细胞树突状细胞自然杀伤细胞(NK)NK细胞不表达特异性抗原受体，是不同于T、B淋巴细胞的第三类淋巴细胞.CD56,CD161).识别(1).直接识别受体杀伤活化性受体杀伤抑制性受体免疫球蛋白超家族C型凝集素超家族识别HLAI类分子的受体识别非HLAI类分子的受体(2).FcR识别抗体结合的靶细胞FcγRⅢ:recognizeantibodycoveredcell------ADCCKilleractivatingreceptorandkillerinhibitoryreceptor(1).直接识别受体识别HLAI分子的受体1）免疫球蛋白样受体(killerimmunoglobulin-likereceptor,KIR)KIR2DL,KIR3DL:ITIMKIR2DS，KIR3DS：DAP-12，ITAM2）凝集素样受体(killerlectin-likereceptor，KLR)CD94/NKG2C：ITAMCD94/NKG2ATorecognizetheMHC-Imoleculesonnormalcells.Innormalcondition,transduceinhibitorysignalstoinhibitthekillingeffectofNKcell.(2)识别非HLAI分子的受体--NKG2D:ExpressmainlyonthesurfaceofNKandγδTNosignaltransmissionNon-covalentbindingwithDAP-10(ITAM)MHCclassⅠchain-relatedmoleculesA/B(MICA/B)--Naturalcytotoxicreceptor(NCR):NKp46,NKp30,NKp44IgSFExpressonthesurfaceofNKcellsBindwithothermolecules(ITAM)KilltargetcellswhenKIR/KLRlosetheirfunctionTorecognizetheligandsonsometumorcells----transduceactivesignalstokilltargetcellsNK细胞识别自我-非我的机制：正常情况下:识别HLAI分子受体，(KIR,KLR)抑制效应活化效应-----NK细胞不杀伤正常组织细胞异常情况:识别非HLAI分子受体，(NCR，NKG2D)活化效应抑制效应-----NK细胞杀伤靶细胞杀伤抑制效应杀伤活化效应杀伤活化效应杀伤抑制效应肿瘤细胞表达NKG2D配体：MHCⅠ类链相关分子A或B(MHCclassⅠchain-relatedmoleculeAorB,MICA、MICB)肿瘤细胞MHCI分子表达低下或缺如(2).FcR识别结合抗体的靶细胞ADCC2.杀伤穿孔素(Perforin)/颗粒酶(granzymes)途径Fas/FasL途径NKcellTargetcellADCC（二）免疫逃逸：肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤方面的因素：肿瘤细胞缺乏共刺激信号.肿瘤缺乏危险信号肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变肿瘤抗原被封闭肿瘤细胞MHCI分子表达低下肿瘤细胞表达免疫抑制分子诱导CD4＋CD25＋调节性T细胞，抑制肿瘤免疫应答诱导髓源性抑制细胞(MDSC)，抑制肿瘤免疫肿瘤细胞的凋亡抵抗作用机体因素1.肿瘤方面的因素（1）肿瘤细胞缺乏共刺激信号大多数肿瘤细胞都表达MHC-I类分子和肿瘤抗原，若到达淋巴结，是潜在的APC，但其细胞表面通常缺乏共刺激分子的表达，不能为T提供协同刺激信号(第二活化信号)，导致T细胞无能或凋亡。TumorsmayfailtoinduceCTLbecausemosttumorcellsdonotexpresscostimulators.（2）缺乏危险信号危险信号学说免疫细胞须接受双信号才能活化，其控制权在APC；各种导致组织损伤的危险信号均可诱导APC活化并表达共刺激分子，从而提供T细胞活化的第二信号。外源性危险信号内源性危险信号HMGB1（高迁移率族蛋白B1）-----RAGE受体、TLR2、TLR4HSP----TLR2、TLR4（3）肿瘤抗原的缺陷和抗原调变某些肿瘤细胞不表达可诱发抗肿瘤免疫反应的抗原性物质；或者肿瘤抗原与正常细胞表面蛋白的差异很小，甚至仅个别氨基酸不同，且表达量较低，故其免疫原性非常弱，难以诱发机体产生有效的抗肿瘤免疫应答。在受到免疫攻击后，肿瘤细胞表达的抗原减少或改变性质以避免被免疫细胞杀伤，这种现象称为肿瘤细胞的抗原调变。肿瘤抗原在肿瘤组织中的表达呈现异质性，并且在免疫治疗过程中，有时部分肿瘤细胞会发生肿瘤抗原的丢失。（4）肿瘤抗原被封闭肿瘤抗原可被某些非特异性成分(如唾液粘蛋白)覆盖，或被封闭性因子(blockingfactor)封闭，从而干扰免疫细胞对肿瘤抗原的识别和杀伤。（5）MHC-Ⅰ分子的低表达或缺失肿瘤细胞中MHC-Ⅰ分子表达降低，不能被细胞毒性T淋巴细胞(CTL)表面的TCR识别，影响肿瘤特异性CTL活化和抗肿瘤效应。（6）肿瘤细胞表达免疫抑制分子肿瘤细胞可分泌IL-10、TGF-β，可抑制淋巴细胞增殖和分化，可抑制DC前体细胞发育，阻止其向成熟DC分化；抑制DC（尤其肿瘤浸润部位DC）表达MHC-Ⅱ类分子和B7；抑制NK细胞活性。肿瘤细胞高表达IDO，抑制T细胞活化和增殖。肿瘤细胞膜表达B7-H1,B7-H4等分子，抑制T细胞活化；肿瘤细胞膜表达CD70，FasL可引起活化淋巴细胞的凋亡。肿瘤细胞膜表达HLA-G等非经典的HLAI类分子，可作为NK细胞抑制性受体的配体，抑制NK活化。Theproductsoftumorcellsmaysuppressanti-tumorimmuneresponses.肿瘤细胞高表达IDO（吲哚胺-2，3-双加氧酶），抑制T细胞活化和增殖色氨酸耗竭机制:IDO过度表达后必然导致色氨酸缺乏,抑制T细胞增值;中毒机制:色氨酸毒性代谢产物犬尿酸和吡啶甲酸可以直接抑制活化T细胞功能,甚至诱导T细胞凋亡。（7）诱导CD4＋CD25＋调节性T细胞，抑制肿瘤免疫应答很多肿瘤组织中都发现有调节性T细胞的聚集，这对肿瘤逃逸具有重要作用。Treg能够抑制CD4＋和CD8＋T细胞的活化、增殖。Treg还能抑制NK细胞增殖，细胞因子分泌和细胞毒作用，以及对单核/巨噬细胞、树突状细胞、B细胞等免疫活性细胞起抑制或杀伤作用。（8）诱导MDSC，抑制肿瘤免疫应答来自骨髓的抑制性细胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSC），一类表达CD11b+Gr-1+的髓样细胞，在肿瘤发生的过程中出现异常的过表达现象，大量的MDSC细胞能抑制T细胞、NK细胞和树突状细胞发挥免疫活性，导致肿瘤细胞可逃避免疫系统。（9）肿瘤细胞的凋亡抵抗作用肿瘤细胞高表达多种癌基因产物(如Bcl-2家族)，抵抗由活化CTL介导的肿瘤细胞凋亡；表达FasL，诱导表达Fas的活化T细胞凋亡，利于肿瘤细胞异常增生。CTLcellTargetcell2.机体因素宿主处于免疫功能低下或免疫耐受状态（三）免疫编辑2002年首次提出了肿瘤免疫编辑学说：肿瘤免疫编辑包括免疫监视和免疫逃逸，它反映了免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能，同时又对肿瘤具有塑型作用，即对肿瘤细胞实施免疫选择压力，使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长。清除期（elimination）：传统的免疫监视概念均衡期(equilibrium)：是指清除期未被完全消灭的肿瘤细胞潜伏在体内并与免疫系统相互作用,处于平衡状态的阶段逃逸期(escape)：指肿瘤细胞克服了免疫系统对它的拮抗作用,从而进行性生长发展为肿瘤的阶段.三、肿瘤相关性炎症促肿瘤肿瘤相关炎症是指肿瘤所伴随的类似慢性炎症的炎症微环境，即肿瘤组织中的炎症介质和炎症细胞浸润、血管增生和组织重塑。炎症介质主要包括炎性细胞因子（IL-1，IL-6，TNF-α等）、趋化因子（IL-8、KC和MIP2等）和前列腺素等。炎症细胞主要包括肿瘤相关巨噬细胞、肥大细胞和T细胞等，其中肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群,约占炎症细胞总数的30%