副肿瘤综合症

副肿瘤综合征一概述副肿瘤综合征（paraneoplasticneurologicalsyndromes,NPS）是原发性恶性肿瘤（多为肺癌、乳腺癌、卵巢癌等）对神经系统和/或骨骼肌远隔效应（remoteeffect）所引起的一组临床症状群，它可以仅累及单一神经或肌肉而出现单一性临床表现，也可以广泛累及中枢、周围神经或肌肉而表现多重临床表现。二病因和发病机制1．NPS的发病机制尚不十分清楚。2．近来研究认为此病与自身免疫有关。Furenaux等于1990年报道87%的NPS病人中枢神经系统中有特异性神经元抗核抗体（Hu抗体）合成。这是由于肿瘤细胞作为始动抗原，诱发机体产生高度特异性的Hu抗体参与机体的自身免疫反应。二病因和发病机制受损的神经系统部位最常见于周围神经的后根神经节，同时也可导致大脑、小脑、脑干、边缘叶、脊髓及神经肌肉接触点，其远隔效应是十分广泛的。3．还有人认为恶性肿瘤常引起自身免疫机制低下而继发慢病毒感染，导致神经系统疾病，如多灶性白质脑病(乳多空病毒引起的亚急性脱髓鞘脑病）。4．引起高血钙、低血糖、低血钠和抗利尿激素增加，影响神经系统的代谢和营养障碍。三、临床表现（一）进行性/亚急性小脑变性1．在NPS中比较多见。原发肿瘤以肺癌、卵巢癌居多，乳腺癌、宫颈癌次之。2．病理改变以小脑皮质发生弥漫性变性，浦肯野细胞大量脱失及血管周围淋巴细胞浸润为特征。（一）进行性/亚急性小脑变性3脑脊液多数正常，部分病人脑脊液蛋白和淋巴细胞可增高，颅压一般正常。4血清和脑脊液中抗-Yo抗体（特异性抗蒲肯野细胞抗体）和抗-Hu抗体阳性。5头部CT或MRI晚期可发现小脑萎缩。（一）进行性/亚急性小脑变性6．临床表现急性亚急性起病，躯干、肢体共济失调，动作笨拙，构音障碍，眼球运动障碍，等。可伴有锥体束征及精神异常、认知障碍等大脑受损的表现。（二）脑病和脑干脑病1．脑病：临床表现：常呈亚急性起病，逐渐进展。临床症状具有特征性的痴呆和明显的记忆功能障碍，特别是近事记忆障碍，常伴有精神症状、癫痫发作、肌阵挛、言语障碍等。脑病病理改变：可见大脑半球内广泛的神经细胞脱失，伴有血管周围淋巴细胞浸润，以颞叶内侧及丘脑明显。血清和脑脊液中抗-Hu抗体阳性。脑病脑脊液：可见免疫球蛋白和白细胞轻度增高。脑电图：可有异常改变。（因在有些部位如后根神经节等处有炎症性的病理发现，有学者认为是一种病毒感染，但至今仍未找到任何生物学依据。）脑干脑病其余基本同上，临床表现为眩晕、眼球震颤，核间性或核上性眼肌麻痹、吞咽困难、舌肌震颤，听力减退、共济失调、巴氏征阳性等。病理改变主要在延髓和桥脑。视神经病变视神经病变和视网膜变性呈亚急性起病，逐渐加重的视力减退或丧失，多见肺癌。（三）（四）斜视眼阵挛斜视眼阵挛（opsoclonus）也是一种最具特征性的副肿瘤综合征。急性起病，为一种快速的、自发性的、共轭性混乱的眼球运动，它严重损害视觉定位。常伴肌阵挛、共济失调、平衡功能障碍及脑干损害的症状体征等。斜视眼阵挛还见于代谢性、中毒性脑病或脑炎。脑脊液中抗-Yo抗体、抗-Ri抗体（抗神经元抗体）阳性，特别是后者对诊断有意义。斜视眼阵挛儿童期患者，胸廓中合并有周围的神经母细胞瘤者超过50%，大都较为良性，其存活和预后远较没有眼肌阵挛的神经母细胞瘤要好得多，激素治疗有效。成人多见于肺癌，乳腺癌和卵巢癌，有部分病例发现小脑浦肯野细胞变性。（五）脊髓病变亚急性起病的脊髓横贯性损害。病程呈进展性，常影响多个节段，主要影响胸段脊髓，可累及颈段。脊髓病变病理改变见灰质和白质有明显的坏死，故又称亚急性坏死性脊髓病。脑脊液中常有白细胞增多及蛋白增加。常见于肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。病例：59岁男性，亚急性起病，脊髓横贯性损伤，伴有全身痛，胸骨压痛，自起病后体重下降15斤，后经骨穿和全身骨扫描证实为骨髓瘤。（六）前角细胞病又称亚急性运动神经元病，本病可自发的停止进展而处于相对稳定状态。其伴发多为何杰金氏病或淋巴瘤，肺癌、乳腺癌较少。前角细胞病临床表现为下运动单位瘫痪，包括肌力减退、肌肉萎缩、腱反射消失、肌束震颤。MR和脑脊液正常，肌电图示失神经表现，且可有肌束震颤波，而运动传导速度正常。前角细胞病病理改变有明显的前角细胞变性。一般无上运动神经元受损的体征；但有本病和肌萎缩侧束硬化合并存在的报道。（七）周围神经病变1．亚急性感觉性神经病病人常有严重的深浅感觉消失，有时可累及面部和舌部。感觉性共济失调可造成病人无法起床自理生活，感觉障碍较难恢复，但可保持在稳定状态。肌力则相对正常。亚急性感觉神经病本病主要由小细胞性肺癌所导致。可与其它一些NPS共同存在，如肌病、脑病、小脑变性等。血清和脑脊液中抗-Hu抗体阳性。肌电图表现感觉传导速度减慢。亚急性感觉神经病主要病理变化为后根神经节细胞和后根有明显的退行性改变，后角可有相应的继发性改变。神经纤维变性和髓鞘脱失，血管周围淋巴细胞浸润。亚急性感觉神经病病例：69岁女性患者，亚急性起病，面舌麻木，行走不稳，严重时不能坐起，四肢烧灼感，体查：四肢末梢型感觉障碍，深感觉减退，四肢肌力肌张力正常，Romberg闭目时不稳。肌电图示感觉传导速度减慢，脑脊液蛋白高。当时诊断有争论:GBS?亚急性感觉神经病?。感觉运动神经病2．感觉运动神经病呈亚急性或慢性起病，表现为四肢远端无力，肌萎缩，腱反射减弱或消失，末梢型感觉障碍。常见于多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、淋巴瘤等。感觉运动神经病电生理感觉、运动传导速度均减慢。脑脊液白细胞增多，蛋白含量增高。病理改变周围神经轴索变性和脱髓鞘。自主神经病临床表现为直立性低血压，瞳孔异常，出汗障碍，大小便潴留，阳萎等。主要见于肺癌。（八）肌肉疾病1．Lambert-Eaton肌无力综合征，又称类重症肌无力综合征。是神经肌肉接头功能障碍性疾病。是一组自身免疫性疾病。其自身抗体为抗钙离子通道抗体。而乙酰胆碱受体抗体阴性。（八）肌肉疾病临床表现多见于中老年男性，四肢近端及躯干肌无力，下肢症状多重于上肢，眼外肌和延髓肌偶尔受累。伴有主观感觉障碍、消瘦等。腱反射减弱或消失。肌电图高平电流刺激时神经动作电位反而增高。（八）肌肉疾病对抗乙酰胆碱酯酶药物反应不佳。多见于小细胞肺癌（SCLC）。（八）肌肉疾病2多发性肌炎与皮肌炎临床与多发性肌炎于皮肌炎相似，其预后和转归不同。例110岁男孩，急起四肢肌肉疼痛无力，经EMG和肌酶检查诊断为PM，后因病情反复再次入院证实为白血病。。（八）肌肉疾病病例264岁男性，亚急性起病，临床表现为PM，但患者对激素反应不好，症状逐渐加重，肌肉逐渐萎缩，体重下降十余公斤考虑为NPS，但患者拒绝骨穿等检查四诊断1．首先排除肿瘤转移引起的神经系统疾病，可行CT或MRI腰穿等检查鉴别。2．中年以上的患者；以神经系统损害为主要表现，且不能用一个部位解释，症状在短期内恶化。四诊断例：64岁女性，亚急性起病，表现为四肢麻木无力，EMG：周围神经损害。按GBS治疗效果欠佳，后上激素。渐出现锥体束征，感觉平面，提示脊髓损害，经全科讨论考虑为NPS，追踪观察。四诊断3．体内发现肿瘤或与恶性肿瘤相关的抗体。4．不能用其他疾病解释时。5．排除放疗、化疗的并发症。四诊断放疗后可引起放射性脑脊髓病、周围神经病等，放射性治疗的病史很重要。化疗后较少可引起感觉性周围神经病。五治疗治疗原发肿瘤激素或血浆置换治疗可有一定疗效。NPS与抗体周琳1．PCD与抗-Yo抗体在2/3病例中，PCD的神经系统征象出现在癌肿之前，脑脊液在发病初期即呈炎性改变（淋巴细胞及IgG增高）。脑放射影像正常或于晚期见广泛小脑萎缩。病检组织学特征为蒲肯野细胞大量消失而脑实质炎性细胞浸润不明显或缺如。1．PCD与抗-Yo抗体抗-Yo抗体（特异性抗蒲肯野细胞抗体）出现于合并PCD的乳腺癌、卵巢癌或子宫癌病。免疫组化显示为蒲肯野细胞的一种颗粒性胞浆标记物（相当于内网质），Western-blot法（W-b）研究（用浦肯野细胞的蛋白提取物）发现34及62Kda两种已被克隆的抗原。。1．PCD与抗-Yo抗体发现抗-Yo抗体即应深入查找妇科肿瘤，包括及时行乳房造影、盆腔CT扫描，卵巢CA-125抗原定量，以及择期作麻醉下盆腔检查、刮宫和反复乳房造影。一旦这些检查阴性，可酌情行剖腹探查1．PCD与抗-Yo抗体PCD无抗-Yo抗体者有两种可能：①发现另一种抗体有抗-Hu、抗-Ri抗体的神经损害可能为小脑受损的开始。何杰金病的PCD病人中约2/3免疫组化证实有一标志蒲肯野细胞胞浆的抗体。LEMS伴有PCD时常出现抗钙通道（anti-calcicchanmel）抗体。②未发现抗任何抗体可见于何杰金病或小细胞肺癌（SCLC）合并纯PCD病例，此时已知病人患有肿瘤，PCD不太严重且进展慢。2．PEM或SSN与抗-Hu抗体SSN（累及周围神经的亚急性感觉神经元病）为所有感觉均严重受损，一般自肢端开始随后累及全身，导致严重的感觉性共济失调而卧床不起，也有进展良性的病例，电生理研究的典型发现为远端感觉电位消失而无运动电位受损。2．PEM或SSN与抗-Hu抗体PEM（副肿瘤性脑脊髓炎）可伴不同程度的SSN，小脑征、边缘叶脑炎或植物性障碍，前角或脑干受损。PEM或SSN的组织学损害以神经元丧失及炎性浸润为主，脊神经节最明显，也可以累及小脑、脑干、脊髓、海马。脑脊液呈炎性改变，MRI有时可见颞区T2高信号或晚期见小脑萎缩。2．PEM或SSN与抗-Hu抗体抗Hu-抗体（抗神经元抗体）又称为抗神经元抗体Ⅰ型（ANNA-1），常出现于SSN或PEM合并SCLC患者（此时可称为抗-Hu综合征）。免疫组化标记物为全神经元性（中枢及周围神经），属核性优势，核仁未累及。抗原同样出现在SCLC中。抗Hu-抗体的出现说明需要仔细并反复查找SCLC。2．PEM或SSN与抗-Hu抗体罕见情况下其他癌肿如前列腺癌也可以有抗-Hu综合征。15%病例抗-Hu抗体可能出现于无PEM或SSN的SCLC病人，但浓度很低。PEM或SSN合并SCLC以外的另一种癌时，大多不伴有可查见的任何抗体。2．PEM或SSN与抗-Hu抗体但严格处于单个病灶期的SCLC过程中，中枢性副肿瘤性损害如边缘叶性脑炎或纯PCD通常不伴有抗-Hu抗体。3．POM与抗-Ri抗体POM（副肿瘤性斜视性眼阵挛—肌阵挛）的特征为亚急性起病的眼球粗大急跳，非随意及非协同性，无节律及多方向性，有时伴广泛性肌阵挛，常伴有小脑综合征及脑干广泛损害。POM的病理学基础未明。脑脊液有时为炎症性改变，MRI可见脑干的T2加权像高信号。3．POM与抗-Ri抗体抗-Ri抗体（抗神经元骨架蛋白抗体）又名ANNA-2有时出现于病人血及脑脊液中，尤其年轻妇女患POM合并乳腺癌或其他癌时。免疫组化显示一类似抗-Hu的标记物，常见于中枢神经系统，也见于肿瘤中。也有无抗-Ri抗体的POM，常伴一种脑病，肿瘤通常起源于肺。4．LEMS及抗-钙通道抗体约60%癌症病例伴有LEMS，特别是SCLC。LEMS可见于其他自身免疫病如系统性红斑狼疮，Sjogren综合征等。肌电图见神经肌肉接头阻滞。常发现针对突触前电压依赖性钙通道的抗体。4．LEMS及抗-钙通道抗体动物注射这类抗体后可复制出部分LEMS症状。发现针对钙通道的P亚型抗体有助于LEMS的诊断，因85%的病例中出现此亚型抗体且极具特异性。但这类抗体的出现并不能肯定有隐匿性恶性病变的存在。5结论上述抗体参与PNS的发病机制还未明。但能为早期诊断提供线索。帮助理解PNS可能为一自身免疫性疾病。为PNS的特异性治疗提供依据。谢谢！