1为什么要开展观察性CER-詹思延-2014-11-29

1为什么要开展观察性疗效比较研究北京大学公共卫生学院詹思延SchoolofPublicHealth,PekingUniversitySiyanZhan,MD,Ph.D总体人群纳入标准知情同意研究对象随机化实验组对照组结局随访随访图25-1RCT的基本框架（两组平行设计）评价干预措施的金标准随机对照试验（RCT）使用随机对照试验研究其效果的难易程度最易最难•单一措施•措施间相互比较•措施间交互作用•医学筛查•服务和管理模式•医疗卫生服务系统医学干预的种类以及使用随机对照试验评估其效果的难易程度RCT旨在评价特定治疗的效果随机对照试验的假设条件是所有的病人都是一样的为了给上市后决策提供支持，我们需要通过对真实世界的研究来理解不同患者的治疗情况F.Cerrata,HGEichler,GRasi:DrugPolicyforanAgingPopulation—TheEuropeanMedicinesAgency’sGeriatricMedicinesStrategyNEJM2012:36;1972-1974心血管领域：实际用药人群与试验纳入人群不完全一样2…大约53%的新发癌症病例是65或65岁以上的人群，但是这个年龄组中，仅33%的人是癌症药物试验的参与者。肿瘤领域疗效评价也要兼顾效力和效果研究表1理论疗效研究和实际疗效研究的特征理论疗效研究(efficacy）实际疗效研究(effectiveness)临床试验——理想条件下临床实践——实际条件下治疗组VS安慰剂组多种治疗选择，互相比较患单一疾病的病人患多种疾病的病人（通常在功效研究中被排除）实际使用人群可能会被排除（如老年人）一般不对研究对象做任何限制通过测量替代终点、生物标志等评估短期效果通过测量临床状况改善、生活质量、残疾、死亡等指标评估长期效果上市前临床试验上市后临床研究个体化用药药品上市后仍然需要研究证据了解治疗的异质性评价其他的效果以及耐受改善医疗履行承诺增加安全性状况评估改善病人结局的效力证明价值使其可报销描述未得到满足的临床需求探索新的适应症发表论文发现安全信号保证长期效果评估价值并且决定保险覆盖范围监测其是否按照要求使用评估医疗服务和成本效益自己的健康状况-我能有什么选择？他们的风险/收益是什么？哪种治疗可以提高我的生活质量哪种治疗可以提高我的生活质量？哪种治疗更安全、更方便，并且我能够负担得起企业临床医生监管者医疗保险支付方患者市场/病人使用不同的利益相关者有不同的需求药物/设备申请者ProprietaryandConfidential在找证据时考虑效率临床实效研究（ClinicalOutcomeResearch）并非新概念1966年AvedisDonabedian在评价医疗保健质量时就使用了“结局”一词1998年CarolynClancy和JohnEisenberg在SCIENCE上发表文章，再次强调“结局研究”的重要性。是在实际医疗环境下，对具体医疗干预和实际操作最终结果的评估。“最终结果”包括人们能直接体会和最关心的医疗结果（如痊愈、生活质量、死亡），以及取得结果的付出（如时间、经费、生活能力等）；“实际医疗环境”则有别于评估新医疗技术或产品常采用的随机对照研究（RCT）中的“医疗控制环境”，强调真实世界。旨在为医护人员、政府、保险机构及患者提供科学的医疗依据。目前更多地在卫生经济和政策研究领域使用。()疗效比较研究/比较效果研究ComparativeEffectivenessResearch(CER)CER是2009年美国提出的概念系统研究“真实世界”中有关预防、诊断、治疗和监测健康状况的不同干预和策略的实际效果。评价不同患者群的健康相关结局需要开发、扩充和使用各种数据来源和方法告知患者、医务人员、决策者哪种干预最有效AdaptedfromU.S.FederalCoordinatingCouncil(JohnDoyle,2010,Quintiles)3疗效比较研究/比较效果研究ComparativeEffectivenessResearch(CER)采用多种研究方法RCTs,尤其实用性临床试验观察性研究系统综述，包括meta分析•网络meta分析决策模型对临床或管理数据库的回顾性分析前瞻观察性研究，包括注册登记研究(JohnDoyle,2010,Quintiles)特点和难点以评价真实临床环境下的干预效果为主真实环境千差万别结局指标如何选择主要采用观察性研究和实用性试验混杂和偏倚现有方法学的局限充分利用各种数据库数据库彼此分离质量问题为医生\病人\管理人员的决策提供支持证据级别问题风险效益的权衡网络meta分析通过文献系统综述回答多种干预的疗效比较问题大部分的RCT是药物与安慰剂/阳性对照进行比较同时对比多种药物的临床试验很少（A&B,A&C,A&D,B&C,A&B&C,…….）因此，经典的Meta分析都是收集头对头（head-to-head）的两种处理的相关研究，结果给出A与B何者较优的结论。问题：决策者需要了解多种干预相互比较的效果，而通过一个RCT对多个措施进行验证儿乎是不可能的networkmeta-analysismixedtreatmentcomparisonmultipletreatmentsmeta-analysisABC塞来昔布萘普生依他昔布安慰剂鲁米昔布布洛芬双氯芬酸罗非昔布2313236263341Appendixfigure累积秩概率图血糖控制：taspoglutide最好，placebo最差CVDsafety:lixisenatide（最好）,LY2189265,albiglutide,liraglutide,CT,exenatide,taspoglutideandplacebo（最差）.0.94680.45250.63020.3672曲线下的面积大小治疗措施效果排序时间顺序过去现在将来历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料队列研究是观察性CER的主要设计类型4•历史性队列研究•回顾1993-2001年在同一专科门诊就诊的1108名未采用胰岛素治疗的T2DM连续病例•基线、治疗等资料来自病历，死亡资料来自第一次访视后3年的死因登记IntJCardiology，2008；126：247-251联合治疗单独降糖治疗•连续病例•两组基线可比性•对混杂因素进行统计学调整BMJ2007;334;242通过英国全科医生数据库确定1995-2005年间18-89岁的219088名处方venlafaxine,citalopram,fluoxetine或dothiepin的患者。结果：Venlafaxine使用者本身就有较高的自杀危险负荷。未调整混杂因素时，venlafaxine与其它3种药物相比，自杀风险增加，但调整混杂后，风险降低，95%CI均包含1。尚不能确定因果关系。JGastroenterolHepatol.2014Aug26.doi:10.1111/jgh.12717.Preventiveuseofhepatoprotectorsyieldslimitedefficacyonthelivertoxicityofanti-tuberculosisagentsinalargecohortofChinesepatients.WuS,XiaY,LvX,TangS,YangZ,ZhangY,WangX,HuD,LiuF,YuanY,TuD,SunF,ZhouL,ZhanS.Table3.CrudeHazardratio(HRs)andpropensityscoreadjustedHRsforATLIin4304patientsFactorsCategoryIncidenceofATLI(%)CrudeHR(95%CI)AdjustedHR(95%CI)PreventiveusageofhepatoprotectorsNo2.4ReferenceReferenceYes2.51.05(0.70,1.57)0.99(0.65,1.52)Timeofusinghepatoprotectors≥6months2.41.02(0.67,1.55)0.94(0.60,1.48)6months2.81.18(0.66,2.09)1.17(0.65,2.11)注册登记为CER搭建平台注册登记的定义：为达到一种或更多预设的科学、临床或政策目的，利用观察性研究方法，系统收集临床及其他数据来评估某一特定疾病，状况或暴露人群的特定结局的一个系统。注册登记的主要类型疾病注册登记(diseaseregistries)产品注册登记(productregistries)医学服务注册登记(healthservicesregistries)2223全球病人注册登记研究的地区分布(2014年4月)(at)•总计875个•中国87个•64inmainland;1inHongKong;22inTaiwan样本量:15–30400类型:疾病为主,其次是器械、药物涉及疾病：代谢系统、心脑血管系统为主发起单位：以医院、大学为主已经完成12个注册登记研究24我国大陆地区注册登记研究的特点525SomeinfluentialregistriesinChina（PubMed）2525TitleStudyDesignEnrollmentTimeStudySponsorPublicationsonPubMedQUESTProspective6416patientsin62hospitalsJul2007toNov2006Multicenter8CNSRProspective22216patientsin132hospitalsAug2007toJul2008Hospital-basedregistryfundedbytheChinesegovernment18TITRetrospective5720patientsin23medicalcentersJan2008toDec2010Multicenter1CABGCohort9248patientsin35centersJan2004toDec2005FuWaiHospital;Multicenter4QUEST:ChinaQualityEvaluationofStokeCareandTreatmentCNSR:ChinaNationalStrokeRegistryTIT:ChineseTranscatheterInterventionalTherapyofcongenitalheartdiseaseCABG:ChineseCoronaryArteryBypassGrafting注册登记研究面临的挑战用于疗效评估和决策的时间还相对短方法学的系统性技术上的完善性尚待发展和完善有关的法规条例缺乏统一的指南质量和有效性有待评估和提高研究结果推广有待完善26需要注意的问题数据库链接的前提现有登记数据库有质量保证,且可及链接的技术方法和法律、伦理保证标准化、规范化、质量控制疾病、症状、体征等的定义，检验、操作要标准和规范,有质量控制利益共享与利益分配考虑制度设计，形成研究者利益共同体，构建激励机制，做了贡献的人获益。观察性CER的结果可信吗？Doeshormonereplacementtherapy(HRT)protectagainstcoronaryheartdisease（CHD）?Estimateofassociationfrom:OutcomeRCTObservationalColorectal