作用于血液及造血系统的药物

第27章作用于血液及造血系统的药物概述血液系统的重要性正常血液发挥生理功能的条件血容量的维持造血功能的稳定血液保持流动性凝血抗凝凝血亢进，抗凝或纤溶减弱凝血低下，抗凝或纤溶增强出血倾向抗纤溶纤溶血栓形成抗凝血药、抗血小板药、纤维蛋白溶解药促凝血药、抗纤维蛋白溶解药本章内容抗凝血药纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药抗血小板药抗贫血药及造血细胞生长因子血容量扩充药bloodvesselinjuryXXIXIaXaXIIXIIafibrinogenfibrin(soluble)Fibrin(insoluble)fibrin(insoluble)XIIItissueinjurytissuefactor(Ⅲ)intrinsicpathwayextrinsicpathwayfactorsaffectedbyheparinVitKdependentfactorsaffectedbyoralanticoagulantsIXIXaVIIaVIIVIIIVIIIaIIaIIV,Ca2+,PLXIIIaCa2+Ca2+,PLHMWKHMWKPre–KaKaCa2+Inthefigure:bloodvesselinjuryXXIXIaXaXIIXIIafibrinogenfibrin(soluble)Fibrin(insoluble)fibrin(insoluble)XIIItissueinjurytissuefactor(Ⅲ)intrinsicpathwayextrinsicpathwayfactorsaffectedbyheparinVitKdependentfactorsaffectedbyoralanticoagulantsIXIXaVIIaVIIVIIIVIIIaIIaIIV,Ca2+,PLXIIIaCa2+Ca2+,PLHMWKHMWKPre–KaKaCa2+Inthefigure:Χ→Χa凝血过程三阶段凝血酶原→凝血酶纤维蛋白原→纤维蛋白Ⅹ→Ⅹa纤溶酶纤溶酶原抗凝系统血浆中最重要的是抗凝血酶Ⅲ(AntithrombinⅢ,ATⅢ)和蛋白质C、肝素等其他抗凝蛋白纤维蛋白溶解（纤溶）难溶性纤维蛋白(FibrinPolymer)可溶性的纤维蛋白(FibrinMonomer)激活剂PlasminogenActivators,PA第一节抗凝血药Anticoagulants抗凝血药是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物肝素(Heparin)低分子量肝素(LMWH)阿加曲斑(Argatroban)、水蛭素(Hirudin)香豆素类(Coumarin)常用的抗凝血药1.来源：最初取自肝，故名内源性肝素主要存在于肥大细胞中，故体内分布广泛，以肺和肠粘膜的含量最高药用肝素多从猪肠粘膜和猪、牛肺脏中提得一、凝血酶间接抑制药肝素（Heparin）黏多糖硫酸酯强酸性带有负电荷2.化学结构、体内过程肝素（Heparin）3.药理作用与机制A.抗凝作用：增强抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的活性，加速凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、Ka等的灭活肝素（Heparin）+++精氨酸残基丝氨酸残基—————肝素赖氨酸ATⅢⅡa，Ⅸa，Ⅹa，Ⅻa加速灭活肝素（Heparin）3.药理作用与机制A.抗凝作用：增强抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的活性，加速凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、Ka等的灭活激活肝素辅助因子Ⅱ促进纤溶系统激活抑制血小板聚集肝素（Heparin）B.抗动脉粥样硬化作用降血脂C.抗炎作用D.抗血管内膜增生E.抑制血小板聚集肝素（Heparin）4.体内过程口服无效多采用静脉给药半衰期短肝素（Heparin）5.临床应用血栓栓塞性疾病（防止血栓形成和扩大）弥漫性血管内凝血(DIC)心血管手术等术后血栓形成体外抗凝肝素（Heparin）6.不良反应A.出血：最常见表现防治：严密监测凝血时间或部分凝血活素时间如系肝素轻度过量，停药即可出血严重，缓慢静注硫酸鱼精蛋白肝素（Heparin）B.血小板减少症：C.过敏反应D.其他：如长期应用可引起脱发、骨质疏松肝素（Heparin）肝素抗凝特点：口服不吸收，静注体内、体外均抗凝起效快、作用强、消失快过量用硫酸鱼精蛋白解救肝素（Heparin）依诺肝素(Enoxaparin)替地肝素(Tedelparin)低分子量肝素（LMWH）特点：对Xa抑制作用强，而对IIa抑制作用弱，出血并发症少抗凝血作用强：较少受血小板因子4（PF4）的抑制生物利用度高、半衰期长低分子量肝素（LMWH）第一个上市的LMWH对抗因子Xa与因子II，强大而持久的抗血栓作用用于静脉血栓形成的防治较少出现出血依诺肝素阿加曲班(Argatroban)结合于凝血酶的催化部位，抑制其蛋白水解作用水蛭素(Hirudin)最强的凝血酶特异性抑制剂抑制凝血酶的蛋白水解作用具有强大而持久的抗血栓作用二、凝血酶直接抑制药4-羟基香豆素华法林warfarin双香豆素dicoumarol醋硝香豆素acenocoumarol三、维生素K拮抗药香豆素类(Coumarin)香豆素类(Coumarin)1.体内过程：吸收快而完全,口服抗凝药血浆蛋白结合率高，90%～99%，t1/2为10-60h能通过胎盘屏障经肾脏排泄香豆素类(Coumarin)2.抗凝机制：主要通过拮抗维生素K而发挥抗凝作用香豆素类(Coumarin)Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体氢醌型VitaminK环氧型VitaminK香豆素类羧化酶Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ成熟还原酶香豆素类(Coumarin)香豆素类抗凝特点：口服有效起效慢，作用持久体内抗凝有效，体外无效香豆素类(Coumarin)3.临床应用：防治血栓栓塞性疾病预防术后血栓形成香豆素类(Coumarin)4.不良反应A.出血：最常见表现防治：严密观察凝血酶原时间轻度出血者减量或停药可以缓解中度或重度出血者给予维生素K1香豆素类(Coumarin)B.其他胃肠反应、粒细胞增多华法林可能致肝损害，致畸香豆素类(Coumarin)5.药物相互作用：能增强本类药作用的药物有：某些非甾体抗炎药、广谱抗生素等能减弱本类药作用的药物有：肝药酶诱导剂香豆素类(Coumarin)其酸根与Ca2+可形成难解离的可溶性络合物，导致血中Ca2+浓度降低体外抗凝药（血制品保存）大量输血或输血过快时注意四、体外抗凝药枸橼酸钠(SodiumCitrate)三种常用抗凝血药物比较肝素双香豆素枸橼酸钠抗凝机制加强ATIII对凝血因子IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa的灭活拮抗维生素K对凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化络合Ca2+体内外抗凝体内，体外体内体外作用迅速，强大，短暂缓慢，温和，持久体内过程口服无效口服有效过量解救鱼精蛋白维生素K1钙剂第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药纤维蛋白溶解药是一类能使纤溶酶原转变为纤溶酶，加速纤维蛋白降解，导致血栓溶解的药物，故又称血栓溶解药纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白溶解系统和药物作用部位纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物(+)(+)纤溶酶原激活物(+)纤溶酶原抑制物(-)一代纤溶药全身纤溶作用链激酶(Streptokinase，SK)尿激酶(Urokinase，UK)二代纤溶药对血栓具有选择性阿尼普酶(Anistreplase)组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)-阿替普酶常用纤维蛋白溶解药一、链激酶(Streptokinase,SK)特点:从C组β-溶血性链球菌培养液中提得的一种非酶性蛋白质SK与内源性纤溶酶原结合成复合物，促使纤溶酶原变为纤溶酶而溶栓抗原性选择性低,易出血纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白溶解系统和药物作用部位纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物(+)(+)链激酶＋纤溶酶原(+)临床应用:主要用于治疗血栓栓塞性疾病,尤对新鲜血栓效果好心肌梗死早期治疗作用特点:须早期使用链球菌感染过的患者须首剂量加倍不良反应:出血，过敏反应，血压降低链激酶(Streptokinase,SK)二、尿激酶(Urokinase,UK)特点:尿激酶是从人尿中分离得来的一种糖蛋白UK可直接激活纤溶酶原，促使其变为纤溶酶而溶栓主要用于对SK过敏者无抗原性选择性低,易出血纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白溶解系统和药物作用部位纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物尿激酶(+)(+)三、阿尼普酶(Anistreplase)特点:是改良的二代溶栓药,链激酶与乙酰化纤溶酶原形成的复合物进入血液后逐渐去乙酰化被激活，然后使血栓中的纤溶酶原转变为纤溶酶特点：t1/2较长，选择性作用高四、组织型纤溶酶原激活剂(TissuePlasminogenActivator,t-PA)特点:1984年用DNA重组技术合成获得成功与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原,使其转变为纤溶酶而溶栓溶栓作用较强，快，再通率及再灌注率高,副作用小纤溶酶原纤溶酶(+)链激酶-纤溶酶原复合物尿激酶(+)(+)纤维蛋白溶解系统和药物作用部位t-PA纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物阿尼普酶(+)乙酰基(+)(+)纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物氨甲苯酸氨甲环酸(-)(+)(+)纤溶酶激活因子纤维蛋白溶解抑制药竞争性抑制纤溶酶激活因子，使纤溶酶原不能变成纤溶酶；高浓度可直接抑制纤溶酶活性临床用于纤溶亢进所致的各种出血和链激酶、尿激酶过量所致出血过量可致血栓形成，诱发心肌梗死氨甲苯酸与氨甲环酸第三节抗血小板药PlateletInhibitors血管损伤血管内皮下组织暴露血小板激活（黏附，释放，聚集）血小板止血栓形成（一期止血）血凝块形成（二期止血）血管收缩凝血系统激活TXA2,ADP纤维蛋白形成血小板在凝血过程中的作用血小板聚集：血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa、纤维蛋白原、钙离子生理性致聚剂：TXA2、ADP、凝血酶、5-羟色胺、肾上腺素、组胺、胶原等病理性致聚剂：细菌、病毒、药物、免疫复合物概述血小板聚集并结合纤维蛋白原----阿司匹林噻氯匹定水蛭素阿伯西马损伤血管胶原vWF因子血小板粘附TXA2ADP凝血酶GPⅡb/Ⅲa受体活化抑制血小板花生四烯酸代谢的药物增加血小板内C-AMP的药物抑制ADP活化血小板的药物血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂抗血小板药分类指能抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能，防止血栓形成的药物花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2腺苷酸环化酶(AC)促进血小板聚集ATP5’-AMP抑制血小板聚集(-)腺苷酸环化酶(AC)cAMPTXA2合成酶（血小板）PGI2合成酶（血管内皮）阿司匹林(-)依前列醇环氧酶(+)PDEcAMP双嘧达莫(-)利多格雷(-)1.阿司匹林(Aspirin)（环氧酶抑制剂）应用注意：小剂量2.利多格雷(Ridogrel)（TXA2受体阻断药和TXA2合成酶抑制药）一、抑制血小板花生四烯酸代谢的药物膜磷脂磷酯酶A2花生四烯酸环氧酶PGG2、PGH2PGI2TXA2前列环素合成酶（血管内皮）TXA2合成酶（血小板）阿司匹林血小板聚集↑cAMP↓Ca2+↓cAMP↑Ca2+——++1.阿司匹林2、利多格雷(Ridogrel)抑制TXA2合成酶；TXA2受体阻断剂TXA2生成减少血管内PGs堆积PGI2水平提高3、双嘧达莫(Dipyridamole)cAMP5’-AMP增加腺苷含量ATPcAMP增强PGI2活性轻度抑制环氧酶＋AC－PDE二、增加血小板内c-AMP的药物4、依前列醇(Epoprostenol)抗血小板聚集；松弛血管平滑肌三、抑制ADP活化血小板的药物噻氯匹定(Ticlopidine)阻止GPⅡb/Ⅲa受体复合物与纤维蛋白原结合位点的暴露抑制α-颗粒分泌干扰ADP介导的血小板活化用于防治动脉血栓栓塞性疾病尤其适用于不宜使用阿司匹林治疗的患者四、血小板膜糖蛋白受体阻断药阿伯西马(阿昔单抗，Abciximab)SC-54684能特异性