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作用于血液及造血器官的药物第二十九章Drugsactingonthebloodandtheblood-formingorgans一、抗凝血药凝血过程内源性凝血系统外源性凝血系统凝血因子：12个，前激肽释放酶（Pre-K），激肽释放酶（Ka），高分子量激肽原（HMWK），血小板磷脂（PL或PF3）抗凝血药是一类干扰机体生理性凝血过程而阻止血液凝固的药物，临床主要用于防止血栓形成。ΧΧa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白凝血过程：三阶段肝素heparin☆由D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸及D-葡糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯，呈强酸性，带有大量阴电荷，与其抗凝作用有关。☆分子量5～30kDa，平均约12kDa。☆药用来源：猪肠粘膜和猪、牛肺脏中提得。〔药理作用〕1.抗凝作用特点：①口服无效，静脉、皮下给药②体内、体外均有效③作用迅速强大④分子长短影响抗凝活性肝素抗凝机制：1.增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，加强抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的抗凝活性，加速Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa的灭活。肝素+ATIII肝素－ATIII复合物+IIa肝素－ATIII-IIa复合物ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa,XIa,XIIa,激肽释放酶和纤溶酶等肝素抗凝机制：2.高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用肝素+HCII肝素－HCII复合物+IIa肝素－HCII-IIa复合物HCII：灭活IIa，还可抑制V,VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和释放肝素抗凝机制：3.促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和内源性组织因子通路抑制物（TFPI）而产生抗血栓作用t-PA：可激活纤溶系统TFPI：目前发现唯一抑制VIIa/TF的生理物质2.抗动脉粥样硬化作用降血脂能促进脂蛋白酶释放到血浆中，水解血中乳糜微粒和VLDL，提高HDL。保护动脉内皮与血管内皮有较高的亲和力，使血管内皮细胞负电荷增加，阻止血小板和其他物质与血管内皮的粘附，从而保护动脉内皮细胞的功能。抗平滑肌细胞增殖3.抗炎作用－抑制白细胞游走、粘附、趋化—中和多种致炎因子，减少氧自由基形成和灭活多种与炎症相关酶等〔应用〕1.防治血栓栓塞性疾病；2.心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治；3.各种原因所致的DIC（弥散性血管内凝血）肝素主要用于抑制凝血酶、抑制难溶性纤维蛋白的形成，对已经形成的血栓无效；4.体外抗凝心导管手术，血液透析等。〔不良反应〕1.自发性出血老年妇女、肾衰者易发生；严重出血的特效解救药：鱼精蛋白。2.一过性血小板减少症（5%-6%）与免疫反应有关3.长期应用可导致骨质疏松，短期脱发，偶有过敏。4.禁用于出血体质、肝肾功能低下、高血压者。低分子量肝素LMWHlow-molecular-weightheparins分子量低于6.5kDa。来源：普通肝素直接分离或降解后再分离而得作用特性：选择性对抗凝血因子Ⅹa活性，对其他因子影响小。与肝素比较，不同处：1.出血危险减少对抗Xa/IIa活性比值增强2.不易引起血小板减少对PF4的抑制作用减少相同处：出血，血小板减少，过敏，禁忌证，过量解救药。常用制剂：依诺肝素enoxaparin替地肝素tedelparin弗西肝素fraxiparin香豆素类coumarins华法林warfarin双香豆素dicoumarol醋硝香豆素acenocoumarol（新抗凝）基本结构均具有4-羟基香豆素口服有效，故又称口服抗凝血药仅体内有效〔作用〕1.体外无抗凝作用，2.显效慢，持续时间长。机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II,VII,IX,X活化II,VII,IX,X前体IIa、Xa、IXa,VIIa,氢醌型维生素K环氧型维生素Kg-羧化酶维生素K环氧化还原酶华法林（－）－－显效慢对已经具有活性的凝血因子无作用，需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方显效－－作用持续时间长停药后凝血因子的恢复正常水平需时间〔应用〕防治血栓栓塞性疾病〔不良反应〕1.过量出血严重时应停药，并给予VitK2.致畸影响胎儿骨骼发育〔药物相互作用〕1.增强其作用药：1)口服大量广谱抗生素，抑制肠道细菌，使Vit.K生成减少；2)阿斯匹林降低血小板聚集－协同作用；3)保泰松与血浆蛋白结合率高，将香豆素置换出来，游离型增多；2.减弱其作用药肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英、利福平等），加速香豆素的代谢。枸橼酸钠－－体外抗凝剂其酸根与Ca2+形成一种难以解离的可溶性络合物，降低血中Ca2+，使凝血过程受阻。输血时作为抗凝剂，2.5%枸橼酸钠10ml放入100ml血中。环氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）PGI2花生四烯酸PG过氧化物TXA2ATPcAMP5’-AMP腺苷酸环化酶双嘧达莫（－）（＋）（－）第二节、抗血小板药一、抑制血小板代谢药血小板膜磷脂（一）环氧化酶抑制药阿司匹林aspirim药理作用抑制血小板功能减少血栓素A2（TXA2）的生成花生四烯酸PG过氧化物TXA2环氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）PGI2临床应用心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）（二）、TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药利多格雷ridogrel，匹可托安picotamide临床用于血栓病的治疗尤其对新形成的血栓疗效较好不良反应一般较轻（三）前列腺素类依前列醇epoprostanol,PGI2药理作用1.强大的抗血小板聚集作用ATPcAMP2.松弛平滑肌扩张肾血管和支气管腺苷酸环化酶PGI2(+)依前列醇临床应用1.体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向2.肺动脉高压和呼吸困难综合征不良反应1.血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等2.胃肠道反应（四）磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫（潘生丁）dipyridamole药理作用抑制血小板聚集机制：磷酸二酯酶抑制药1.增加血小板内cAMP浓度2.增加PGI2活性3.抑制腺苷再摄取4.轻度抑制血小板环氧化酶使TXA2减少cAMP5’-AMP磷酸二酯酶双嘧达莫(－)双嘧达莫临床应用一般与口服抗凝药香豆素类合用，治疗血栓栓塞性疾病不良反应1.胃肠道反应2.血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等3.诱发心绞痛二、特异性抑制ADP活化血小板的药物噻氯匹定ticlopidine药理作用抗血小板聚集作用机制：1.抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体（GPIIb/IIIa）上纤维蛋白原结合位的暴露2.抑制ADP诱导的a颗粒分泌3.拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制噻氯匹定临床应用血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病不良反应1.中性粒细胞减少（2.4％）（用药3个月内定期检查血象）2.腹泻（20%）2.轻度出血、皮疹、肝毒性三、凝血酶抑制药阿加曲斑argatroban阻碍纤维蛋白原的裂解和凝块形成，抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用，最终抑制纤维蛋白交联并促使溶解。安全范围窄。过量无对抗剂。水蛭素hirudin直接与凝血酶的催化点和阴离子外位点结合，抑制其活性。是迄今为止最强的凝血酶特异性抑制药四、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的配体有纤溶酶原、血管性血友病因子和内皮诱导因子。血小板之间借助这些配体联结，形成聚集。GPⅡb/Ⅲa受体阻断药阿伯西马等阻碍血小板同上述配体联结，从而抑制血小板聚集。第三节纤维蛋白溶解药Fibrinolysin纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白溶解产物纤溶酶原激活物（t-PA）（＋）纤溶系统的激活与抑制示意图一、纤溶酶原激活药链激酶streptokinase药理作用溶栓间接激活纤溶酶原链激酶＋内源性纤溶酶原链激酶－纤溶酶原复合物链激酶－纤溶酶复合物构象改变而自身催化纤维蛋白表面的纤溶酶（＋）纤维蛋白溶解产物（＋）链激酶临床应用血栓栓塞性疾病急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等不良反应1.出血对羧基苄胺对抗2.过敏反应尿激酶Urokinase药理作用溶栓直接激活纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶尿激酶（＋）凝块表面纤维蛋白或裂解产物血液中的纤维蛋白原（＋）尿激酶体内过程给药途径静脉给药t1/216min临床应用血栓栓塞性疾病不良反应出血但较链激酶轻，无过敏反应阿尼普酶anistreplase是链激酶以1:1分子比例与乙酰化纤溶酶原形成的复合物，第二代溶栓药。特点：易进入血块与纤维蛋白结合。用于急性心梗和其他血栓性疾病。可引起长时间血液低凝状态。组织型纤溶酶原激活药Tissuretypeplasminogenactivator,t-PA药理作用血栓溶解选择性纤维蛋白溶栓药选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，因而出血并发症少临床应用血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好）不良反应出血；过敏反应；低血压第四节促凝血药Coagulant维生素KK1植物性食物中K2肠道细菌和腐败鱼粉K3K4脂溶性，需胆汁协助吸收人工合成，水溶性，不需胆汁协助吸收药理作用－－参与肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S氢醌型维生素K环氧型维生素Kg-羧化酶维生素K环氧化还原酶凝血因子II,VII,IX,X凝血因子IIa,VIIa,IXa,Xa－－K3脑室内注射有明显镇痛作用，能被纳洛酮拮抗维生素K临床应用用于维生素K缺乏引起的出血1.低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。如阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者2.长期口服广谱抗生素、新生儿出血3.口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血不良反应1.局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，血压剧降等（静注过快）2.溶血和高铁血红蛋白症二、抗纤维蛋白溶解药药理作用凝血——能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，导致纤溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血效果。氨甲苯酸（PAMBA）——又称对羧基苄胺氨甲苯酸临床应用1.纤溶系统亢进引起的出血，如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血2.一般慢性渗血不良反应少，但应用过量可致血栓，并可能诱发心肌梗死。－－又称凝血酸。－－其止血原理与PAMBA相同，但作用较强。－－用于预防和治疗由纤溶亢进而引起的出血，也可用于血友病患者手术前后的辅助治疗。氨甲环酸（AMCHA）不良反应1.胃肠道反应2.血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓3.视力模糊、头晕、头痛及嗜睡；低血压第五节抗贫血药AntianemiaDrugs铁制剂IronPreparation药理作用构成血红蛋白、肌红蛋白、组织酶系如过氧化酶、细胞色素c等的必需元素体内过程吸收Fe3+需还原成Fe2+方可被肠道吸收转运、分布、贮存：铁进入体内后与各种转运铁的蛋白结合转运贮存临床应用缺铁性贫血如慢性失血性贫血；营养不良、妊娠、儿童发育期引起的缺铁性贫血不良反应1.胃肠道反应；便秘、黑粪2.铁中毒去铁胺抢救制剂特点硫酸亚铁为Fe2+，吸收良好枸橼酸铁铵为Fe3+，吸收差富马酸亚铁为Fe2+，含铁高益补力-500为特殊复合制剂，可控制硫酸亚铁的释放山梨醇铁注射用铁剂铁制剂叶酸类folicacid药理作用参与氨基酸和核酸合成叶酸缺乏巨幼红细胞性贫血四氢叶酸N5,10-甲烯四氢叶酸二氢叶酸丝氨酸转羟甲基酶dUMPdTMP叶酸类体内过程给药途径口服吸收在空肠主动转运吸收排泄肾（大部分），胆汁（少部分）临床应用巨幼红细胞性贫血维生素B12vitaminB12存在形式：氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺素，5‘-脱氧腺苷胺素药理作用细胞分裂和神经组织髓鞘完整必需物质N5-甲基四氢叶酸四氢叶酸同型半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸合成酶甲钴胺素L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAL-甲基丙二酰CoA变位酶5‘-脱氧腺苷胺素AB体内过程给药途径口服或注射吸收与胃粘膜分泌的“内因子”结合后在空肠吸收转运与转钴胺素II结合排泄粪便临床应用恶性贫血、巨幼红细胞性贫血辅助治疗神经系统疾病、肝脏疾病、白细胞减少症、再障等疾病。不良反应偶见过敏反应维生素B12六、造血细胞生长因子红细胞生成素erythropoietin，EPOEPO与红系干细胞表面的EPO受体结合→细胞内磷酸化和[Ca