黑色素瘤诊断与治疗

中国黑色素瘤诊断与治疗郭盛虎河北省肿瘤医院主要内容•黑色素瘤疾病概况•黑色素瘤治疗概况•黑色素瘤辅助治疗•靶向治疗的现状及进展•免疫治疗的现状及进展2019/11/13•黑色素瘤概况黑色素瘤Melanoma大部分由皮肤的痣发展而来本质是黑色素细胞恶变有转移倾向，俗称癌中之王概念怎样判断黑色素瘤ABCDE法A：（asymmetry）非对称；一条直线不能分成对称的两部分B：（borderirregularity）边缘不规则C：（colorvariation）颜色改变；D：(diameter)直径5mm短期内明显增大；E：(elevation)局部隆起发病率白种人黄种人位置白种人黄种人5%Acral+mucosal70%Acral+mucosal黑色素瘤分型CTLA-4单抗（Ipilimumab）临床研究已于2015.12开始III期随机、开放、对照研究（VSDTIC）180例患者PD-1单抗临床研究Pembo明年年底开始国产的如江苏恒瑞、神州百济的PD-1单抗明年上半年有望批准CTLA-4和PD-1单抗效果如何？目前无报道，由于患者使用较晚，总体疗效不佳五年生存率123490%60%30%3%疾病分期•黑色素瘤治疗皮肤黑色素瘤—总体治疗原则I-II期III期IV期扩大切除SLNB？扩大切除淋巴结清扫孤立转移灶手术辅助治疗靶向治疗+/-基因检测免疫治疗化疗放疗综合治疗皮肤黑色素瘤手术第一步：活检可疑黑色素瘤活检切缘2-3mm窄缘深切报告内容三必须：深度溃疡情况切缘分期检查首选PET-CT皮肤黑色素瘤手术第二步：扩大切除深度扩大切除范围原位癌1cm1mm1cm1-2mm1-2cm2-4mm2cm4mm2cm切忌：一不准：范围过大（截肢）二不准：范围过小（不扩切）Adaptedfrom2015NCCNmelanomaGuidelines特殊部位（如脸、耳）等位置尽量保证切缘阴性即可，兼顾美容和功能要求；切缘按照外科医师在术中测量为准；第三步：判断淋巴结转移与否——3种方法前哨淋巴结活检（SLNB）（清润深度1mm，且存在溃疡）准确分期减少盲目的预防性淋巴结清扫手术（SLN-患者不需行淋巴结清扫）及早治疗（如SLN+，则应尽快行淋巴结清扫）淋巴结超声诊断（经验丰富的医生）超声引导下的细针穿刺活检（国际上的热点？）经验丰富的操作者的敏感性可达97.9-98.2%，特异性达96.1%-100黑色素瘤淋巴结转移易合并坏死，导致穿刺失败皮肤黑色素瘤—前哨淋巴结活检适应证核医学手术SLN诊断（+）清扫1mm溃疡核素注射体外扫描蓝染料注射活检术中/术后前哨淋巴结（SentinelLymphnodes）原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一批淋巴结阻止肿瘤细胞从淋巴道扩散的第一道屏障辅助治疗黑色素瘤辅助治疗（皮肤或肢端）IA期:观察随访IB-IIA期:白种人经验:High-doseInterferona-2b*1year(2000Wiu/m2d1-5*4w;1000Wiu/m2wiutiw*48w)中国经验:High-doseInterferona-2b*1yearor1month(1500Wiu/m2d1-5*4w;900wiutiw*48w)IIB-IIIC期:白种人经验:High-doseInterferona-2b*1year(2000Wiu/m2d1-5*4w;1000Wiu/m2wiutiw*48w)中国经验:High-doseInterferona-2b*1year(1500Wiu/m2d1-5*4w;900wiutiw*48w)Adaptedfrom2015CSCOmelanomaguidelinesMaoL,etal.EurJCancer.2011(47):1498-1503.干扰素治疗的问题骨髓抑制肝功能损伤全身症状：发热、肌肉关节疼痛神经精神改变：抑郁或亢奋化疗（粘膜黑色素瘤）:Temozolomide+cisplatin4-6cycles黑色素瘤辅助治疗（粘膜）Adaptedfrom2015CSCOmelanomaguidelinesBinL,etal.ClinCanRes.2013,19(16):4488-4498.结论：替莫唑胺+顺铂的化疗优于大剂量干扰素（RFS：20.8Vs9.4，OS：49.6Vs41.1）中国晚期黑色素瘤治疗策略突变BRAFi+MEKiorBRAFiorCKITiAnti-PD-1Anti-PD1+anti-CTLA4Chemo+anti-Angiogenesis(Clinicaltrials)快速进展慢速进展Anti-PD-1Anti-CTLA4BRAFi+MEKiorBRAFiorCKITiChemo+anti-AngiogenesisHD-IL2(Clinicaltrials)野生Chemo+anti-AngiogenesisAnti-PD1+anti-CTLA4Anti-PD-1(Clinicaltrials)快速进展慢速进展Anti-PD-1Anti-CTLA4Anti-PD1+anti-CTLA4Chemo+anti-AngiogenesisHD-IL2(Clinicaltrials)基因检测Adaptedfrom2015CSCOmelanomaguidelines•个体化靶向治疗现状及进展晚期黑色素瘤的个体化靶向治疗现状个体化靶向治疗和免疫治疗使1年生存率由化疗时代的30%~提高到了73~75%！在免疫治疗时代，黑色素瘤是第一个拿出出色的二年和三年生存数据的肿瘤BRAF基因IF=5.53中国人BRAF基因突变率：25%白种人BRAF基因突变率：40~60%DongJ,etal.CancerRes.2003;63:3883-3885.不同BRAF抑制剂疗效比较BRAF抑制剂单药疗效相仿：有效率~50%，PFS时间5~6m有效率较DTIC提高了将近9倍，PFS时间延长了近4倍CKIT基因IF=7.74C-KIT基因总体变异率为17%；肢端和粘膜黑色素瘤亚型变异率分别高达34%和32%CKITi治疗晚期CKIT突变黑色素瘤的疗效一项国内多中心II期临床研究国际首宗大规模研究11和13号外显子突变的患者更为获益，有效率~35%，PFS6m增量不增效，主要表现为消化道反应GuoJ,etal.JClinOncol.2011,29(21):2904-9小结对于BRAF-V600突变的患者，BRAFi+MEKi优于BRAFi单药对于CKIT突变的患者，伊马替尼仍然是金标准，但疗效不如BRAFi•免疫靶向治疗现状及进展DendriticcellTcellMHCTCRCD28B7CTLA4MelanomaCellActivation(cytokines,lysis,proliferation,migration)抗肿瘤免疫过程DendriticcellMHCB7TCRCD28CTLA4TcellMelanomacellTcellMHCTCRPD-L1(B7-H1)PD-1MelanomacellTcellMHCTCR322013年科学突破瘤种客观应答率CR+PR黑色素瘤32%(n=120)非小细胞肺癌20%(n=217)肾细胞肾癌22%(n=168)胃癌31%(n=39)膀胱癌24%(n=33)三阴乳腺癌18%(n=32)霍奇金淋巴瘤87%(n=23)头颈癌20%(n=104)其他早期临床:NHL,AML,CML,Prostate,Liver,Ovarian,Pancreatic,Colorectal,MultipleMyeloma,SarcomaandGlioblastoma黑色素瘤中疗效最佳，最早获得批准相继获批的有肺癌、肾癌可能还有乳腺癌，膀胱癌…黑色素瘤---吹响PD-1抑制剂应用的号角疗效及维持时间（Pemb，2016ASCOupdate）3-y的OS率40%（初治45%），3年观察期间：66%所有患者，69%的初治患者疗效持续97%的CR患者停药后仍然维持疗效不进展疗效维持时间（Nivo）中位疗效维持时间22.9m停用药物的患者仍能维持疗效6-12月2016年ASCO---免疫联合治疗updateNivo+IpiVSNivoVSIpi（PFS：11.5mvs6.9mvs2.9m）联合组的G3/4免疫相关副反应高达56.5%因副反应导致停药达38.7%更安全的联合：Keynote029研究：Pembro2mg/KgQ3w+Ipi1mg/KgQ3w所有G3/4免疫相关副反应为25%aRegardlessofattributionbytheinvestigator.bAftercompletionordiscontinuationofipilimumab.cIncludes1patientwhodiscontinuedipilimumabforcolitisandlaterdiscontinuedpembrolizumabforincreasedlipase.Datacutoffdate:Mar17,2016.总体来说免疫靶向治疗的联合的疗效优于单药组总体疗效约56-57%有效患者都能长期维持疗效与PD-L1的表达与否仍有争议，高表达时联合组的优势减少G3/4免疫相关副反应25~56%，Pembro+Ipi安全性更高思考：免疫靶向治疗的联合治疗是未来趋势，但是否有更佳组合？小结但是，粘膜黑色素瘤的有效率减半！！！中国免疫靶向治疗策略中国类型特殊，PD-1i不是神药！•对于肿瘤负荷重或进展快的患者，需先迅速减瘤再考虑PD-1i•对于肿瘤负荷小或进展慢的患者，可以先考虑PD-1iThanks！