MM的发病及治疗进展

多发性骨髓瘤的发病与治疗进展多发性骨髓瘤:内容多发性骨髓瘤发病概况多发性骨髓瘤的诊断多发性骨髓瘤分期及预后因素多发性骨髓瘤病理生理学特点多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤临床治疗效果多发性骨髓瘤常用治疗药物起源于骨髓血细胞，为B淋巴细胞样恶性疾病约占所有恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%（列第二位）中位诊断年龄62岁，85%在50岁以后发病发病率逐年增加黑人发病率高于欧裔白种人，东南亚裔发病率最低男性患者多于女性(2~3:1)国家地区年发病率（每10万）中国1美国（非裔）（白种人）男：10.2女：6.7男：4.7女：3.2欧盟5.72多发性骨髓瘤发病概况多发性骨髓瘤临床概况为进展性的发病过程–对感染抵抗力低–痛性骨破坏–贫血–肾功能不全–神经功能不全并发症–高粘血症最终转化为难治性疾病–预期生存期6-9个月–以浆细胞恶性克隆的增殖为特征–分泌过量的单克隆免疫球蛋白–溶骨性改变–肾衰–高粘血症多发性骨髓瘤的临床表现单克隆蛋白骨髓浸润细胞因子释放骨质破坏无功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛贫血神经系统症状高钙血症肾功能衰竭高粘血症淀粉样变性多发性骨髓瘤的诊断诊断性检查骨髓瘤的诊断性检查应包括:–发现骨髓瘤细胞或造血紊乱•全血计数及血涂片(60%贫血)•骨髓活检(100%)–发现单克隆M蛋白合成(80%)•血浆粘度•血清及尿的电泳，辅以免疫固定电泳及定量•血清白蛋白–出现肾功能不全(20%）•血清尿素氮,电解质及肌酐•肌酐清除率•血清尿酸–出现骨破坏(70%)•血钙•骨骼检查–常规骨x-rays检查–MRI：怀疑有脊髓压迫得病人–CT：骨外病变实验室检查骨骼检查主要标准组织学活检证实浆细胞瘤骨髓浆细胞增多≥30%过量M蛋白存在－IgG3.5g/dL（血清）－IgA2g/dL（血清）－轻链(本周氏蛋白)≥1g/24小时次要标准骨髓浆细胞增多10–29%M蛋白存在，但未达到主要标准中的规定溶骨性病变血清中正常免疫球蛋白减少(低丙种球蛋白血症)－IgM50mg/dL－IgA100mg/dL－IgG600mg/dL要确诊多发性骨髓瘤，患者必须至少符合：1个主要标准+1个次要标准，或3个次要标准多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准多发性骨髓瘤的变异型未定性单克隆免疫球蛋白增多症(MGUS)–不是恶性状态–1%个体可达25年以上，3%70岁以上人群有单克隆蛋白表达–出现M蛋白但低于骨髓瘤水平–骨髓浆细胞增多10%–无溶骨性病变–无骨髓瘤相关症状冒烟型骨髓瘤:与MGUS相似，除外…–M蛋白达到骨髓瘤水平–骨髓浆细胞增多10-30%惰性骨髓瘤:与骨髓瘤相似，除外–M蛋白lgG7g/dLlgA5g/dL–骨病变罕见（3溶骨病变），无压缩骨折–Hb、血钙及肌酐正常–无感染多发性骨髓瘤分期及预后因素分期系统根据四个因素对多发性骨髓瘤进行分期–血清或尿中M蛋白的数量–血钙水平–血红蛋白水平–溶骨性病变的数量低肿瘤负荷、肾功能适当（血肌酐小于2mg/dL）的患者–中位生存期大约是5年高肿瘤负荷、肾功能不全的患者–中位生存期为15个月分期特征I期低肿瘤负荷(0.6×1012个细胞/m2)符合下列各项:血红蛋白10g/dLM蛋白合成率低IgG5g/dLIgA3g/dL尿κ或λ轻链4g/24小时血钙正常骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变II期中等肿瘤负荷(0.6–1.2×1012个细胞/m2)介于I期和III期之间III期高肿瘤负荷(1.2×1012个细胞/m2)符合下列至少任何一项：血红蛋白8.5g/dLM蛋白合成率高IgG7g/dLIgA5g/dL尿κ或λ轻链12g/24小时血钙12.0mg/dL溶骨性病变多于3处亚型A：肾功能正常（肌酐2.0mg/dL）B：肾功能损害（肌酐≥2.0mg/dL）多发性骨髓瘤分期系统诊断时分期5年生存率中位生存期I期50%60个月II期40%41个月III期10-25%23个月患者生存期-依据分期多发性骨髓瘤：疾病进程与治疗骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多年，有些患者可以有一个疾病惰性期，但最终进展到疾病活动期，必须要治疗。随治疗的进行，缓解时间不断缩短。预后因素检查预后良好ß2微球蛋白(ß2M)3mg/mL细胞遗传学因素13号染色体正常C反应蛋白(CRP)6mg/mL乳酸脱氢酶(LDH)≤60岁:100-190U/L60岁:110-210U/L浆母细胞形态学无骨髓微血管密度(MVD)6个/视野(400x)浆细胞标记指数(PCLI)1%多发性骨髓瘤的治疗治疗的适应证开始治疗的适应证–骨髓瘤是不能治愈的–是否需要治疗?–MGUS&无症状骨髓瘤:观察，不开始治疗•每3个月定期体检•血及尿中M蛋白定量•出现新的发展征象时进行骨髓及骨检查–化疗用于有症状骨髓瘤病人的治疗–随机对照研究显示早期干预没有带来益处治疗的适应证以下情况下推荐给予治疗–M蛋白升高–相关器官和组织损伤引起临床症状(CRAB)•C–钙升高(10mg/L)•R–肾功不全(肌酐2mg/dL)•A–贫血(Hb10g/dL)•B–骨病变(溶骨性改变或骨质疏松)–中性粒细胞减少–神经损伤多发性骨髓瘤治疗的目的治疗目的–针对疼痛的缓解及其他疾病症状–控制疾病的活动•防止进一步的器官损伤–延长无病生存期(DFS)–延长总生存期(OS)–尽可能长时间地维持正常活动能力和QOLMM疗效标准和疾病状态疗效判定是根据可测量疾病的存在或消失，由以下变化决定：–血和尿中的M蛋白含量–骨髓中浆细胞百分比–浆细胞瘤、溶骨性病变或其他症状的存在常用的疗效判定标准–SWOG(西南肿瘤工作组)标准：使用时间较久，现为改良的SWOG标准，–Bladé标准：较新，但更为严格。表12：修订后的SWOG标准MM疗效评价标准:改良SWOG标准表12：修订后的SWOG标准疗效分类定义完全缓解（CR)符合以下两种情况：•血和尿中单克隆蛋白消失持续至少6周•骨髓内浆细胞不超过3%缓解(remission）符合以下两种情况：•单克隆蛋白水平或合成速度下降75%，至少经过间隔6周的2次测定•如果存在本周氏蛋白，需减少到初始水平的10%以下部分缓解(PR)•单克隆蛋白水平或生成速度减少50%疾病稳定(SD)•单克隆蛋白水平或生成速度减少25%－49%疾病进展（PD）•血清或尿中M蛋白水平增加，新出现高钙血症，或进展性骨骼病变MM疗效评价标准:EBMT-11疗效疗效标准完全缓解CR(CRIF–)•间隔6周的2次免疫固定电泳测定血液和尿中的单克隆（M）蛋白消失•骨髓浆细胞5％•溶骨性病变的大小或数量无增加•至少6周无浆细胞瘤接近完全缓解nCR(CRIF+)CRIF+，血清和尿中的M蛋白完全消失(非免疫固定电泳测定）部分缓解PR•免疫固定电泳测定M蛋白减少≥50％，持续6周•间隔6周2次测定24小时尿轻链分泌减少≥90％或者200mg•不分泌型骨髓瘤，骨髓中的浆细胞减少≥50％•浆细胞瘤的大小减少≥50％•6周内溶骨性病变的大小或者数量无增加轻微缓解MR•M蛋白水平减少25％～49％，持续6周以上•间隔6周2次测定24小时尿轻链分泌减少50％～89％，但仍然超过200mg/24小时•不分泌型骨髓瘤，浆细胞瘤的大小减少25％～49％•溶骨性病变的大小或者数量无增加1.Bladéetal.BrJHaematol.1998;102(5):1115-232.Salmonetal.JCO,1983;1:453-461MM疗效评价标准:EBMT-21疗效疗效标准完全缓解后复发•确认血或者尿中M蛋白再次出现•骨髓浆细胞5％•发生了新的溶骨性病变或者软组织的浆细胞瘤•残留骨骼病变的大小明确增加•高钙血症的发生疾病稳定SD未达到最小反应或疾病进展的标准平台期评估时各项数值变化稳定在上下25％之内，维持至少3个月疾病进展PD(满足标准中任意一项)•M蛋白增加25％，且绝对值增加5g/L，并随后确认•24小时尿轻链分泌增加25％，且绝对值增加200mg/24小时，并随后确认•骨髓中浆细胞数量增加25％，绝对值增加至少10％•溶骨性病变或者浆细胞瘤的大小明确增加•发生了新的骨骼病变或者浆细胞瘤•出现高钙血症11.5mg/dL1.Bladéetal.BrJHaematol.1998;102(5):1115-232.Salmonetal.JCO,1983;1:453-461欧洲多发性骨髓瘤治疗流程所有MM病人100%I期27%(0-70%)II期和/或III期73%(30-100%)进展TTP:1-3年一线治疗92%(60-100%)观察(观察&等待)多发性骨髓瘤的治疗选择化疗高剂量化疗联合移植放疗维持治疗(e.g.a-干扰素,强的松)支持治疗–EPO改善贫血–疼痛控制药物–双膦酸盐针对骨病变–生长因子–抗生素–脊柱支架–控制饮食–运动–急诊处理(e.g.血液透析,浆细胞去除,手术)耐药或难治性疾病的治疗新的治疗方法多发性骨髓瘤常用治疗方案对于可能接受自体干细胞移植的患者应当限制使用骨髓毒性药物（包括烷化剂和亚硝基脲类），以免在干细胞采集前引起干细胞储备不足适合移植患者的初治诱导方案长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺/地塞米松脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD）雷利度胺/地塞米松（2B类）硼替佐米/地塞米松（2B类）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（2B类）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（2B类）不适合移植患者的初治诱导方案马法兰/强的松（MP）马法兰/强的松/沙利度胺（MPT）（1类）马法兰/强的松/硼替佐米（MPB）（2B类）长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺/地塞米松脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD）（2B类）MM诱导方案注：适合移植患者的初治诱导方案同样适用于不适合移植的患者维持治疗方案糖皮质激素（2B类）干扰素（2B类）挽救治疗方案重复上次的常规方案（如果复发发生在停药6个月后）硼替佐米（1类）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/脂质体阿霉素（1类）雷利度胺/地塞米松雷利度胺环磷酰胺-VAD大剂量环磷酰胺沙利度胺沙利度胺/地塞米松地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）地塞米松地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂（DCEP）MM诱导方案研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2006Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM1996Palumbo126MP7%48%NoLancet2006初治患者常规化疗的缓解率欠佳01020304050607080901000123456+预期存活患者比例24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank2P.1;NS)–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClinOncol.1998;16;12:38326年MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527项随机试验;6633名患者常规化疗OS：联合化疗（cct）vsMP方案研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献Richardson60Bort10%38%YesASH2005Jagannath49Bort+/-Dex18%88%YesASH2006Harousseau48Bort+Dex21%67%YesHematol2006Rosinol40Bort/Dex13%60%YesASH2006Orlowski29Bort/PLD28%80%YesASH2006Oakervee21PAD29%95%YesBrJH2005Jakubowiak28Bort/PLD/Dex32%8