运动神经元病

运动神经元病中山大学孙逸仙纪念医院运动神经元病概述病因与发病机制病理临床表现及分类辅助检查诊断鉴别诊断治疗预后概述运动神经元病是一系列以上下运动神经元改变为突出表现的慢性进行性神经系统变性疾病。临床表现为上下运动神经元损害的不同组合，特征表现为肌无力和萎缩、延髓麻痹和锥体束症。通常感觉系统不受累。多中年发病，病程2-6年，少数病程较长，男性多于女性，年发病率为0.13-1.4／10万，近年来患病率有增高趋势。概述患者肌肉逐渐萎缩和无力，以至瘫痪，身体如同被逐渐冻住一样，故俗称“渐冻人”。概述运动传导通路病因与发病机制•有本病与病毒感染有关的证据。有人认为ALS与朊病毒、HIV有关。•还有人发现ALS患者CSF中，免疫球蛋白升高，血中T细胞数目、功能异常，免疫复合物形成，抗神经节苷脂抗体、乙酰胆碱受体抗体阳性。病毒和免疫•有学者认为ALS与某些金属元素中毒或缺乏有关。不少MND患者有铝接触史，血浆和CSF中铝含量升高。Canaradi认为铝的逆行性轴索流动可引起前角细胞中毒，导致ALS。•环境中金属元素差异可能是某些地区ALS地理性高发的原因。病因与发病机制金属元素•本病大多为散发，少数有家族史，遗传方式主要为常染色体显性遗传。•近年来，利用分子生物学技术，发现本病与某些生化缺陷与基因异常有关，如TARDNA结合蛋白有关的基因突变。病因与发病机制遗传因素Poloni发现ALS患者血浆中维生素B1减少，Ask-Upmak报道5例患者胃切除后发生ALS，提示营养障碍可能与ALS发病有关。病因与发病机制营养障碍•ALS患者CSF中抑制性神经递质GABA水平明显降低，而去甲肾上腺素升高，病情越严重，变化越明显。•近年来研究认为兴奋性氨基酸（谷氨酸、天门冬氨酸）的神经细胞毒性作用在ALS发病中起重要作用。病因与发病机制神经递质研究发现一些家族遗传性ALS患者有铜（锌）超氧化物歧化酶（SOD-1）基因突变现象，他们皮肤成纤维细胞内SOD-1活性明显降低，这些患者进展迅速，提示SOD-1基因突变使运动神经元易受自由基损害而破坏。病因与发病机制自由基损害病理改变脊髓前角细胞变性脱失，以颈髓明显，胸腰髓次之大脑皮质运动区锥体细胞也发生变性、脱失脑干运动神经核以舌下神经核变性最突出，疑核、三叉神经运动核、迷走神经背核和面神经核也有变性，动眼神经核很少受累。病理改变脊神经前根变细，轴索断裂，髓鞘脱失，纤维减少。锥体束变性自远端向近端发展，出现脱髓鞘和轴突变性。偶可见到其他纤维束，如皮质联系纤维、后纵束、红核脊髓束及脑干和脊髓内多种其他传导束的变化。病理改变临床表现运动神经元病上运动神经元下运动神经元上下运动神经元原发性侧索硬化进行性脊肌萎缩肌萎缩侧索硬化进行性延髓麻痹临床表现运动神经元病通常起病隐匿，缓慢进展。由于损害部位不同，临床表现为肌无力与肌萎缩、锥体束症的不同组合。进行性脊肌萎缩Progressivespinalmuscularatrophy临床表现下肢功能障进行性延髓麻痹Progressivebulbarpalsy原发性侧索硬化PrimaryLateralSclerosis肌萎缩侧索硬化Amyotrophiclateralsclerosis损害仅限于脊髓前角细胞，表现为无力和肌萎缩而无锥体束症。单独损害延髓运动神经核而表现为咽喉肌和舌肌无力、萎缩。仅累及锥体束而表现为无力和锥体束征。上下运动神经元均有损害，表现为肌无力、肌萎缩和锥体束征。肌萎缩侧索硬化（ALS）随着病程延长，肌无力和萎缩扩展至躯干和颈部，最后累及面肌和咽喉肌随后出现手部小肌肉萎缩，以大、小鱼际肌、骨间肌、蚓状肌最明显，双手可呈鹰爪样，逐渐延及前臂、上臂和肩胛带肌群。首发症状为一侧或双侧手指活动笨拙、无力ALS为最多见类型，大多为获得性，少数家族性。ALS体征常有肌束颤动，有重要意义。上肢肌萎缩，肌张力不高，腱反射亢进，Hoffman征阳性。双下肢痉挛性瘫痪，肌张力高，腱反射亢进，Babinski征阳性。下肢肌萎缩和肌束颤动较轻。一般无客观感觉障碍，但常有主观的感觉症状，如麻木等。括约肌功能良好、意识清醒。ALS晚期发生延髓麻痹。眼外肌一般不受影响。预后不良，多在3-5年内因呼吸肌受累死于呼吸机麻痹或肺部感染。进行性脊肌萎缩大多为遗传性。常见首发症状为双上肢远端肌肉萎缩、无力，也可单侧起病，累及双侧，逐渐波及前臂、上臂和肩部肌群。受累肌肉萎缩明显，肌张力降低，可见肌束颤动，腱反射减弱，病理反射阴性。感觉和括约肌功能一般无障碍。根据起病年龄、肌无力类型、遗传方式分为：进行性脊肌萎缩1）婴儿型进行性脊肌萎缩（Werdnig-Hoffmann病）：常染色体隐性遗传病。部分母体宫内起病，胎动减少，其余出生后3个月内或更长时间发病。表现为下运动神经元瘫痪，多从近端开始，患儿髋外展、足外翻，翻身、蹬脚不能；抬头困难；胸廓肌受累，吸气时胸廓塌陷；可出现球麻痹致吸吮无力、吞咽困难，舌肌可见束颤；患儿各种深、浅反射均消失。常因呼吸麻痹于18个月内死亡。进行性脊肌萎缩2）少年型进行性脊肌萎缩（Kugelberg-Welander病）：近端型多数为常染色体隐性遗传，少数为显性，症状相对较轻。起病常在1岁以前。无力和肌萎缩也从近端开始，仰卧时不易爬起，站立时腹部前凸，行走似鸭步，腱反射降低，肌束颤动不明显，酷似肢带型肌营养不良。病儿常有脊柱侧弯，肢体畸形和呼吸功能不全，可死于肺部感染，也可在儿童期停止恶化。进行性脊肌萎缩3）少年型进行性脊肌萎缩（Kugelberg-Welander病）：远端型也有常染色体显性和隐性两种遗传形式。通常在儿童早期起病，从下肢远端无力、萎缩开始，慢性进展。1／4患者有弓形足。临床常难与腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth）鉴别，本病无感觉障碍，肌电图示感觉和运动神经传导速度正常可资鉴别。进行性延髓麻痹本病较少见。主要表现为进行性发音不清、吞咽困难、饮水呛咳。舌肌明显萎缩，并有肌束颤动，咽喉肌萎缩，咽反射消失。若同时损害双侧皮质脑干束，出现强哭强笑、下颌反射亢进，从而真性和假性球麻痹共存。病情进展较快，多在1-2年内因呼吸肌麻痹或肺部感染而死亡。原发性侧索硬化临床罕见。常见首发症状为双下肢对称性僵硬、乏力，行走呈剪刀步态。缓慢进展，逐渐累及双上肢。四肢肌张力呈痉挛性增高，腱反射亢进，病理反射阳性，一般无肌萎缩和肌束颤动，感觉无障碍，括约肌功能不受累。如双侧皮质脑干束受损，可出现假性延髓麻痹表现。进展慢，可存活较长时间。运动神经元病既往认为MND是纯运动系统疾病。但是，临床观察发现一小部分MND患者出现了运动系统以外的表现，如痴呆、锥体外系症状、感觉异常和膀胱直肠功能障碍等。其发病机制仍不清楚，可能MND患者伴有其他疾病，或者MND疾病累及其他系统。Why？辅助检查肌电图有很大诊断价值。主要表现为：•病变处肌肉插入电位延长，纤颤电位，动作电位时限增宽、波幅增高、波形以混合相或单纯相多见，可见巨大电位。•运动神经传导速度下降或正常，而感觉传导速度正常。辅助检查脑脊液检查腰穿压力正常或偏低，CSF检查正常或蛋白轻度增高，免疫球蛋白可能增高。血液检查血清CK活性正常或轻度增高而CK-MB不高。免疫功能包括细胞和体液免疫均可能出现异常。CT和MRI检查脊髓变细（腰膨大和颈膨大处较明显），余无特殊发现。肌肉活检可见神经源性肌萎缩病理改变。诊断运动系统损害，即有上、下运动神经元病变的症状和体征，感觉正常。肌电图有相应改变。注意与其他疾病的鉴别。鉴别诊断脊髓型颈椎病脊髓型颈椎病可以表现为手肌无力和萎缩伴双下肢痉挛，而且颈椎病和ALS均好发于中年以上的人群，两者容易混淆。•胸锁乳突肌肌电图发现失神经现象、超过一个神经根分布区的广泛性肌束颤动均支持ALS诊断。•颈椎病性脊髓病时MRI可显示脊髓受压，但出现这种影像学改变并不能排除ALS。脊髓型颈椎病MR-T2WI表现鉴别诊断包涵体肌炎(IBM)是继颈椎病性脊髓病后最容易与ALS混淆的疾病。两者的共同症状为手肌或四肢远端肌萎缩，腱反射消失，无感觉障碍和感觉异常(IBM合并周围神经病除外)。•IBM患者指屈肌无力通常较为明显，而在ALS到晚期其他手肌明显受累时才有指屈肌无力，且第1骨间肌多无萎缩。•IBM常有明显的股四头肌萎缩伴上楼费力和起立困难，但无束颤和上运动神经元损害体征。•IBM患者的肌肉活检可见镶边空泡和炎症浸润可资与ALS鉴别。包涵体肌炎鉴别诊断多灶性运动神经病是一种周围神经病。因有明显的肌无力和肌萎缩伴肌束颤动，而腱反射正常或亢进，易与ALS混淆。•神经电生理检查发现运动传导阻滞、运动神经活检发现脱髓鞘改变及IVIG试验性治疗有效支持多灶性运动神经病。鉴别诊断Kennedy-Alter-Song综合征与ALS的共同点是两者均有下运动神经元受损症状和体征。Kennedy-Alter-Song综合征还有以下特点可与ALS鉴别：①X连锁遗传方式；②姿势性震颤伴乳房肿大；③无上运动神经元受损症状；④基因分析有三核苷酸(CAG)重复增多。鉴别诊断平山病又称单肢脊髓性肌萎缩(monomelicspinalmuscularatrophy)或青年上肢远端肌萎缩。特点为20岁左右起病，临床表现为肌萎缩、肌无力、肌束颤动和痉挛。症状进展1年左右停止，MRI可正常或见脊髓萎缩。一些患者早期表现为平山病，以后发展为ALS。鉴别诊断重症肌无力咽喉部位受累者须与以延髓麻痹为首发症状的ALS鉴别。•前者有典型的肌无力和病态疲劳，休息后好转。新斯的明试验阳性，肌电图正常，重频刺激试验阳性。有些ALS患者应用新斯的明后肌无力症状也有一定程度改善，应注意与重症肌无力鉴别。鉴别诊断除上述疾病之外，MND还需与脊髓灰质炎后综合征、副肿瘤性ALS、中枢神经的多系统变性、中毒性周围神经病等鉴别，进行性延髓麻痹还需与延髓空洞症、脑干肿瘤等鉴别。治疗MND的治疗包括病因治疗和对症治疗。必须指出的是，MND是一组多病因引起的综合证,因而期望以单种药物或单种治疗完全阻断疾病进展是不现实的。治疗MND治疗病因治疗对症治疗病因治疗抗氧化和自由基清除新型钙通道阻滞剂基因治疗及神经干细胞移植抗氨基酸兴奋毒性神经营养因子病因治疗利鲁唑（Riluzole）：一种抗氨基酸兴奋毒性药物,现在美国已经把它作为一种治疗肌萎缩侧索硬化的常用药物。利鲁唑虽不能根治ALS,也不能显著改善症状,但能明确延长病人的存活时间和推迟气管切开的时间。每次50mg,每天2次，服用18个月。病因治疗神经营养因子:包括睫状神经营养因子,胰岛素样生长因子等。自由基清除剂和抗氧化剂:包括N-乙酰半胱氨酸,丙炔苯丙胺,维生素E,其他抗氧化剂和自由基清除剂。基因治疗和神经干细胞移植:嗅鞘细胞移植、脐血干细胞移植、自体骨髓干细胞移植。病因治疗其他:(1)免疫调节治疗;(2)钙通道阻断剂;(3)变构蛇毒;(4)促甲状腺素释放激素;(5)抗病毒治疗;(6)神经保护剂;(7)肌酸和辅Q10;(8)雄性激素;(9)抗炎治疗;(10)项针治疗。对症治疗包括针对吞咽、呼吸、构音、营养障碍、痉挛、疼痛等并发症和伴随症状的治疗。吞咽困难者应鼻饲饮食。呼吸衰竭者行气管切开并机械通气。预后•运动神经元病的预后因分类和发病年龄而不同。•原发性侧索硬化进展缓慢，预后良好；•部分进行性脊肌萎缩病情可维持较长时间稳定，但不会改善；•肌萎缩侧索硬化，进行性延髓麻痹以及部分进行性脊肌萎缩患者预后差，病情持续进展，多于5年内死于呼吸肌麻痹或肺部感染。