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新旧版稳定性指导原则对比学习恒瑞研究院-项目管理部刘骥军二〇一五年四月P1（新版）化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（新版）：2013年2月SFDA征求意见稿（新版）：2015年2月SFDA修订后颁布实施（新版）：参考ICHQ1A~Q1F（新版）：适用于化学药物（旧版）：化学药物稳定性研究技术指导原则2007年8月颁布实施注：《生物制品稳定性研究技术指导原则》2014年12月征求意见稿P2稳定性指导原则原则适用范围：（新版）：主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA）。其他如创新药（NCE）的临床申请（IND）、上市后变更申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。（旧版）：本原则为一般性原则，具体的实验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。P3稳定性指导原则（新版）注册申报时对长期试验时间的规定：新原料药：至少3个注册批次，12个月的试验数据；并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期。仿制原料药：至少3个注册批次，6个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期。（旧版）注册申报时对长期试验时间的规定：3个批次、6个月的试验数据P4申报资料涵盖的最短时间对比-原料药（新版）注册申报时对长期试验时间的规定：新制剂：至少3个注册批次，12个月的试验数据；并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期。仿制制剂：至少3个注册批次，6个月的试验数据；并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期。冷藏、冷冻的制剂对申报数据涵盖的最短时间：长期试验进行到12个月。P5申报资料涵盖的最短时间对比-制剂申报资料涵盖的最短时间对比-制剂制剂类型研究项目放置条件申报资料涵盖的最短时间普通制剂长期试验25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH新制剂12个月仿制制剂6个月中间试验30℃±2℃/65%RH±5%RH6个月加速试验40℃±2℃/75%RH±5%RH6个月非渗透性或半渗透性容器包装的制剂长期试验25℃±2℃/40%RH±5%RH或30℃±2℃/35%RH±5%RH新制剂12个月仿制制剂6个月加速试验40℃±2℃/不超过（NMT）25%RH6个月拟冷藏的制剂长期试验5℃±3℃12个月加速试验25℃±2℃/60%RH±5%RH6个月拟冷冻的制剂长期试验-20℃±5℃12个月名词解释-注册批次（Primarybatch）注册批次（Primarybatch）用于正式稳定性研究的原料药或制剂批次，其稳定性数据在注册申报时可分别用于建立原料药和制剂的有效期(复检期)。原料药申报批次均至少是中试规模；新制剂3个批次中至少2个批次是中试规模，另1个批次的规模可小一些，但必须采用有代表性的关键生产步骤；仿制制剂申报批次均至少是中试规模。注册批次也可以是生产批次。复检期（Re-testperiod）通常对多数已知不稳定的生物技术/生物原料药和某些抗生素，建立确认的是有效期，而对多数较稳定的化学原料药，建立确认的实为复检期。复检期是在此期间内，只要原料药保存于规定的条件下，就认为其符合质量标准，并可用于生产相应的制剂；而在此期限后，如果用该批原料药生产制剂，则必须进行质量符合性复检；如复检结果显示其质量仍符合质量标准，则应立即使用；1批原料药可以进行多次复检，且每次复检后可以使用其中的一部分，只要其质量一直符合质量标准即可。复检期（Re-testperiod）一、原料药的稳定性•1.稳定性试验分类•(一)影响因素试验•(二)加速试验•(三)长期试验•2.分析方法和可接受限度•3.结果的分析评估•4.稳定性承诺•5.说明书/标签P9一、原料药的稳定性定义及作用(一)影响因素试验：主要考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。P10影响因素试验新版(一)高温试验：一般高于加速试验温度10℃以上（如50℃、60℃等）；如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变化，则可降低相应的试验条件；例如，温度由50℃或60℃降低为40℃。旧版(一)高温试验：在60℃条件下进行试验，如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无明显变化，则不必进行40℃试验。一、原料药的稳定性P11一、原料药的稳定性新版(二)光照试验：光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。新的指导原则中关于“光照试验的总照度不低于1.2×106Lux•hr、近紫外能量不低于200w•hr/m2”这两者要求都要做，并且要同时做。旧版(二)光照试验：供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500lx±500lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。P6一、原料的稳定性新版(三)高湿试验：通常采用相对湿度75%或更高（如92.5%RH等）；如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变化，则可降低相应的试验条件；例如，湿度由92.5%RH降低为75%RH等。(注意：新版未提及温度）另外，还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水的敏感度（水解）。如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等的敏感性则应加试2个批次样品进行相应条件的降解试验。旧版（三）高湿试验：于25℃、RH90%±5%条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。若吸湿增重5%以上，则应在25℃、RH75%±5%下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他项目符合要求，则不再进行此项试验。液体制剂可不进行此项条件。P7一、原料药的稳定性考察时间点：高温、高湿：0、5、10、30天；新要求对于要做30天的具体阐述：应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置。影响因素实验主要是考查原料药物本身的降解途径及降解产物。如果原料药物在高温高湿下10天仍未生产明显的降解变化，就要考查30天的降解研究。如果原料药物在高温高湿下10天已经有明显的降解，可以反映出原料药物的降解杂质、降解趋势，那么30天的降解研究就不再要求。P8一、原料药的稳定性（新版）原料药平铺的厚度：固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度不超过3mm（疏松原料药厚度可略高些）；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。（旧版）原料药平铺的厚度：一般将原料药供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层进行试验。P15一、原料药的稳定性光照光源：可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准[ISO10977(1993)]，ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于320nm的发射光。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO10977（1993）所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范围，并在350～370nm有最大发射能量；在320～360nm及360～400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。P16新版(二)加速试验考察条件及设置时间点：试验条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点，如1.5月，或1、2月。当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。如长期试验的放置条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，则无需进行中间条件试验。原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化”。一、原料药的稳定性P17一、原料药的稳定性旧版(二)加速试验加速试验建议在长期试验放置温度至少高15℃的条件下进行。一般可以选择40℃±2℃、RH75%±5℃条件下进行6个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件30℃±2℃、RH65%±5%同法进行6个月试验。P18一、原料药的稳定性拟冷藏样品的加速试验：拟冷藏保存（5℃±3℃）的原料药，加速试验条件25℃±2℃/60%RH±5%RH。拟冷藏原料药在加速试验3个月质量发生显著变化的处理措施：对拟冷藏保存的原料药，如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时可加试1批样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验。P19一、原料的稳定性拟冷冻样品的加速试验：目前尚无针对冷冻保存（-20℃±5℃）原料药的加速试验的放置条件；研究者可取1批样品，在略高的温度（如5℃±3℃或25℃±2℃)条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响。对拟在-20℃以下保存的原料药，可参考冷冻保存（-20℃±5℃）的原料药，酌情进行加速试验。P20一、原料药的稳定性新版(三)长期试验试验条件：长期试验的放置条件通常为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH，考察时间点应能确定原料药的稳定性情况；如建议的有效期（复检期）为12个月以上，检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直至有效期（复检期）。旧版（三）长期试验在25℃±2℃、RH60%±10%条件下进行试验，取样时间点在第一年一般为每三个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。P21一、原料药稳定性拟冷藏样品的长期试验：拟冷藏保存原料药的长期试验条件为5℃±3℃。拟冷藏及以下温度保存原料药有效期（复检期）的确定：对拟冷藏保存的原料药，如加速试验在3个月到6个月之间其质量发生了显著变化，则应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定有效期（复检期）。P22一、原料药的稳定性拟冷冻样品的长期试验：•拟冷冻保存原料药的长期试验条件为-20℃±5℃。•拟冷冻保存原料药有效期（复检期）的确定：•对拟冷冻保存的原料药，应根据长期试验放置条件下实际考察时间的稳定性数据确定其有效期（复检期）。•对拟在-20℃以下保存的原料药有效期（复检期）的确定：•应在拟定的贮藏条件下进行试验，并根据长期试验放置条件下实际考察时间的稳定性数据确定其有效期（复检期）。（如-70℃卡泊汾净原料）P23（新版）2.分析方法和可接受限度稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证，各项考察指标的可接受限度应符合安全、有效及质量可控的要求。安全性相关的质量指标的可接受限度应有毒理学试验或文献依据，并应能满足制剂工艺及关键质量属性的要求。（旧版）2.分析方法评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，能满足研究的要求，具有一定的专属性、准确度、精密度等。一、原料药的稳定性P24（新版）3.结果的分析评估①如果稳定性数据表明试验原料药的降解与批次间的变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期（复检期）是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验原料药有降解趋势，且批次间有一定的变异，则建议通过统计分析的方法确定其有效期（复检期）。②对可能会随时间变化的定量指标（通常为活性成分的含量、降解产物的水平及其他相关的质量属性等）进行统计分析，具体方法是：将平均曲线