伊达比星的临床应用

伊达比星（艾诺宁）的临床应用中山大学附属第二医院血液科尹松梅内容•艾诺宁产品介绍•艾诺宁在AML（Non-APL）的临床应用•艾诺宁在APL的临床应用产品急性白血病慢性白血病淋巴瘤（NHL）其他AMLALLAPLCMLCLL滤泡性淋巴瘤套细胞淋巴瘤毛细胞白血病复发难治AML伊达吡星√√√√氟达拉滨√√√克拉屈滨√√√√√为适应症√为非适应症艾诺宁：新一代蒽环类药物BermanE,etal.Blood1991;77(8):1666-1674.柔红霉素艾诺宁独特的化学结构柔红霉素的蒽环结构4位的甲氧基移除，使艾诺宁抗肿瘤活性和亲脂性增强。艾诺宁：作用机制艾诺宁为细胞周期非特异性的细胞毒药物–嵌入DNA双链的碱基间，断开DNA双螺旋结构，抑制DNA聚合酶和核酸合成，抑制DNA链的延伸、复制和转录，细胞死亡；–抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，促使DNA链断裂，使细胞停留在细胞周期的G2期，DNA裂解，细胞凋亡。药理学和药代动力学优势•抗肿瘤活性强，作用时间长–伊达比星和其代谢产物（伊达比星醇）有同样的抗肿瘤活性，两者抗瘤活性均强于柔红霉素1。–伊达比星醇有更长的半衰期，长达72小时3,在体内抗肿瘤作用时间长。•降低原发耐药导致的诱导治疗失败–体外试验表明：和DNR相比，耐药细胞对伊达比星显示较低程度的交叉耐药。–临床研究证明：伊达比星可以显著降低初治AML原发耐药的发生2。•可以透过血脑屏障，进入中枢神经系统–伊达比星醇可穿过血脑屏障4，治疗CNSL。1、AmesMM,SpreaficoF.Leukemia1992;6(Suppl1):70-75.2、BermanE,McBrideM.Blood1992;79:3267-32733、产品说明书;4、JoelMetal.CancerResearch1990;50:6525-6528对CCRF-CEM的生长抑制率（%）对CCRF-CEM的DNA破坏率（%）伊达比星及代谢产物均有抗肿瘤活性AmesMM,SpreaficoF.Leukemia1992;6(Suppl1):70-75.伊达比星伊达比星代谢物*柔红霉素阿霉素代谢物柔红霉素代谢物阿霉素100806040200百分比10014.352.12.11.23.30.90.1CCRF-CEM人类白血病细胞株100100100BermanE,McBrideM.Blood1992;79:3267-3273.CEM：淋巴细胞敏感细胞株；CEM-VBL：淋巴细胞耐药细胞株HL-60：髓细胞敏感细胞株；HL-60/RV+：髓细胞耐药细胞株淋巴细胞白血病细胞株髓细胞白血病细胞株IDAIDADNRDNRIDAIDADNRDNRCEM-VBLCEMHL-60/RV+HL-60100806040200ControlGrowth%伊达比星对多药耐药细胞作用BermanE,McBrideM.Blood1992;79:3267-3273.显著降低AML病人的原发耐的机率MSKCC研究US多中心研究SEG研究IDADNRP值IDADNRP值IDADNRP值入组606097111103106完全缓解48(80%)35(58%).00568(70%)65(59%).0874(69%)63(55%).08原发耐药8(13%)21(35%).0066(6%)22(20%).00413(13%)26(25%).03ArcamoneF,CancerResearch1985;45:5995-5999.静脉注射伊达比星15mg/m2后的平均血浆浓度伊达比星伊达比星代谢产物血浆浓度（ng/ml）5010511482436487296小时代谢产物半衰期时间更长CCSG研究显示，伊达比星静脉注射后18-30小时，脑脊液中伊达比星与伊达比星活性代谢产物的药物检出率分别为9.5%和95.2%JoelMetal.CancerResearch1990;50:6525-6528代谢产物可穿过血脑屏障9.5%95.2%n=21脑脊液中药物检出率%伊达比星伊达比星代谢产物伊达比星醇100806040200内容•艾诺宁产品介绍•艾诺宁在AML（Non-APL）的临床应用•艾诺宁在APL的临床应用法国ALFA-9801研究患者来源：1999年12月-2006年9月间入组的478例50-70岁的初发非M3的AML患者(中位年龄60岁)，比较3种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效第一组柔红霉素80mg/m2d1-3阿糖胞苷200mg/m2d1-7第二组伊达比星12mg/m2d1-3阿糖胞苷200mg/m2d1-7第三组伊达比星12mg/m2d1-4阿糖胞苷200mg/m2d1-7巩固第一疗程柔红霉素80mg/m2d1阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4巩固第一疗程伊达比星12mg/m2d1阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4巩固第二疗程柔红霉素80mg/m2d1-2阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4巩固第二疗程伊达比星12mg/m2d1阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4第1次随机分组+挽救治疗CRCRCR无后续治疗rIL-2维持第2次随机分组PautasC,etal.JClinOncol2010;28(5):808-814.伊达比星方案比大剂量柔红疗效更好AML92研究化疗流程图（芬兰白血病研究组）•研究方案特点•诱导治疗和巩固治疗都使用伊达比星进行治疗–巩固治疗多次中大剂量的阿糖胞苷联合化疗–对327例非移植患者进行10年生存随访KoistinenP,etal.EurJHaematol2007;78(6):477-486.*60岁初治患者伊达比星12mg/m2IVD1,3,5巯基嘌呤75mg/m2POBIDD1(-7)-9初始原发AML患者中位年龄48(16-65)岁(N=327)阿糖胞苷50mg/m2IV推注D1100mg/m2IV滴注D1(-7)-9伊达比星8mg/m2IVD6-8阿糖胞苷1.5g(1.0g)/m2IVBIDD1-5**米托蒽醌12mg(8mg)/m2IVD2-5依托泊苷100mg/m2IVD1-4阿糖胞苷1.0g(0.5g)/m2IVBIDD1-4安吖啶115mg/m2IVD1-5阿糖胞苷3.0g/m2BIDD1-2伊达比星8mg/m2IVD6-8阿糖胞苷1.5g(1.0g)/m2IVBIDD1-5第1疗程诱导治疗第2疗程*第3疗程第4疗程第5疗程*如第1疗程达到CR则视第2疗程为巩固治疗，如第1疗程未达到CR则视第2疗程为再次诱导治疗**首轮87例患者接受阿糖胞苷2.0g(1.5g)/m2治疗[括号中为≥56岁患者的剂量]诱导治疗结果Koistinenetal,EJH,2007,0902-4441OS（1）Koistinenetal,EJH,2007,0902-4441未移植202例病人中位生存时间：2.2年5年生存率：43％，10年生存率：37%OS（2）Koistinenetal,EJH,2007,0902-4441P=NS5年生存率10年生存率＜60岁患者45%38%≥60岁患者39%31%•Sweden研究是一个开放的、多中心、非随机对照的单臂前瞻性临床研究，为同期瑞典进行的最大规模的AML临床研究•患者来源：–1997年1月～2003年6月间入组的279例初发的非M3的AML患者，中位年龄51岁（18～60岁）；–涉及瑞典的18家医院和4家骨髓移植中心；覆盖全国一半人口，约350万；入组患者占同期AML患者的77%。•研究目的：以标准IA方案诱导治疗AML，按危险分层进行大剂量Ara-C联合方案巩固及干细胞移植，长期随访疗效数据。Sweden研究EurJHaematol2009;83(2):99-107.Sweden研究WahlinA,etal.EurJHaematol2009;83(2):99-107.原发/继发AML患者(N=279)中位年龄：51岁(18-60岁)IA方案伊达比星12mg/m2/d×3阿糖胞苷200mg/m2/d×7高危：安吖啶100mg/m2/dD2、4阿糖胞苷3g/m2BIDD1、3、5安吖啶150mg/m2/d×5阿糖胞苷100mg/m2/d×7依托泊苷110mg/m2/d×5未CRCR中低危：阿糖胞苷3g/m2BIDD1-3、5-6伊达比星8mg/m2/d×3+阿糖胞苷800mg/m2/d×3+依托泊苷150mg/m2/d×3高危：阿糖胞苷3g/m2BIDD1-3、5-6中低危：安吖啶100mg/m2/dD2、4阿糖胞苷3g/m2BIDD1、3、5巩固治疗第1疗程巩固治疗第2疗程巩固治疗第3疗程诱导治疗中位随访期：90(61–137)个月入组患者中93%为中高危患者CR伊达比星方案的总缓解率高达80%WahlinA,etal.EurJHaematol2009;83(2):99-107.224年总生存率伊达比星方案是高缓解率和高生存率的保障不同年龄段、不同危险程度，伊达比星经多个国际临床验证，CR率均≥80%多个国际多中心临床研究证实标准剂量的伊达比星CR率≥80%小结—AML（Non-APL）•伊达比星全程治疗AML缓解率高、生存率高–药物作用机制证实，伊达比星是更具优势的蒽环类药物；–伊达比星全程治疗AMLCR率可达82%，5年OS43%，10年OS可达37%；–相对于柔红霉素，伊达比星的累积心脏毒性风险低；–NCCN指南和《急性髓系白血病中国诊疗指南》推荐：伊达比星用于AML一线治疗。艾诺宁定位：AML全程治疗的关键药物•诱导治疗首选艾诺宁足剂量一个疗程•巩固治疗至少再使用艾诺宁足剂量一个疗程•维持治疗（第五疗程）建议使用艾诺宁足剂量一个疗程内容•艾诺宁产品介绍•艾诺宁在AML（Non-APL）的临床应用•艾诺宁在APL的临床应用艾诺宁＋全反式维甲酸(ATRA)APL(M3)的最佳治疗APL的临床特征①早幼粒细胞浆内充满异常颗粒②常伴有出血倾向，发生率达72%～94%，严重者出现DIC；③90%的患者出现特异性染色体t（15；17）（q22；q12）改变；④对化疗敏感，但早期死亡率高，尤其在细胞毒药物化疗时，约有10%～20%患者死于出血；⑤维A酸诱导APL细胞分化，砷剂诱导细胞凋亡；⑥持续缓解时间较长，是可治愈的恶性疾病。2000年以“诱导分化+伊达比星”研究结论成为国际公认的个体化分层治疗的标准•PETHEMA协作组(LPA96)和GIMEMA协作组(AIDA0493)联合研究显示：初始白细胞和血小板计数不同的患者，生存数据存在显著差异。•自2000年联合研究结果公布后，后续LPA99/2005和AIDA2000研究，以APL2000等所有研究均依据此标准进行分层治疗。并成为NCCN指南的分层标准SanzMA,etal.Blood2000;96:1247-1253.NCCNGuidelineTMAcuteMyeloidLeukemiaGuidelineVersion2.2011.为什么要按危险度分层治疗LPA96PFSEFSaccordingtopresentingWBCcount高WBC患者复发率高LPA96_Blood_1999低危中危高危WBC（×109/L）≤10≤10＞10PLT（×109/L）＞40≤40不定JointStudyofPETHEMAandGIMEMASanzMA,etal.Blood2000;96:1247依据什么标准进行分层治疗LPA96不分层与LPA99分层治疗的比较LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96没有根据危险度进行分层巩固治疗LPA99根据患者危险度分层，加大了伊达比星用药剂量62.5%MTZ（米托蒽醌）在巩固中仅有1个疗程，且在LPA99中未加量，其余2个疗程中IDA加量，说明设计方案时，研究者对IDA长期生存优势的信心。Blood.2004;103:1237LPA993年随访Blood.2008;112:3130LPA995年随访LPA96、LPA99的DFS与CIR的比较LPA99中3年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为9%和88%