双磷酸盐治疗MM专家共识

ZOM-PM005/01-7/2010双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病专家共识（2010版）ZOM-PM005/01-7/2010背景缺乏多发性骨髓瘤骨病的诊治指南本专家共识的目的是建立国内相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国多发性骨髓瘤骨病诊治水平ZOM-PM005/01-7/2010目录一．前言二．多发性骨髓瘤骨病概述三．多发性骨髓瘤骨病诊断四．多发性骨髓瘤骨病治疗五．双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病的安全性ZOM-PM005/01-7/2010目录一．前言二．多发性骨髓瘤骨病概述三．多发性骨髓瘤骨病诊断四．多发性骨髓瘤骨病治疗五．双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病的安全性ZOM-PM005/01-7/2010多发性骨髓瘤骨病的定义•多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）骨病是指由于骨骼破坏导致的病理性骨折、压缩性骨折、高钙血症以及骨痛。•多发性骨髓瘤骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一ZOM-PM005/01-7/2010专家共识的产生原则•多学科的专家参与：血液科、放射科及同位素室、生物统计、医药界代表等；•通过回顾公开发表的文献（到2010年6月为止）和药厂提供的处方资料起草；•根据文献或资料的可信等级确定本共识；•对现有资料不足但临床意义较大的问题采用“专家共识”的方法解决。ZOM-PM005/01-7/2010目录一．前言二．多发性骨髓瘤骨病概述三．多发性骨髓瘤骨病诊断四．多发性骨髓瘤骨病治疗五．双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病的安全性ZOM-PM005/01-7/2010多发性骨髓瘤骨病概述多发性骨髓瘤是骨病发生最高的疾病之一，发生率可达70%～95%•多发性骨髓瘤的发生率国内无确切流行病学资料，美国4～5/10万/年•中位生存时间6～54个月•病因主要是RANK/RANKL系统的平衡被打破，导致大量破骨细胞激活因子释放增加，如白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子(TNF)α和β、甲状旁腺相关蛋白(PTHrP)、肝细胞生长因子(HGF)、IL-6等•约2/3的多发性骨髓瘤患者因骨痛而就诊•20%～30%的患者出现高钙血症的症状，如乏力、恶心等ColemanRE.Metastaticbonedisease:clinicalfeatures,pathophysiologyandtreatmentstrategies.CancerTreatRev,2001,27(3):165-176.ZOM-PM005/01-7/2010目录一．前言二．多发性骨髓瘤骨病概述三．多发性骨髓瘤骨病诊断四．多发性骨髓瘤骨病治疗五．双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病的安全性ZOM-PM005/01-7/2010多发性骨髓瘤的临床表现多发性骨髓瘤骨病的临床表现包括：•病理性骨折•压缩性骨折•高钙血症•骨痛ZOM-PM005/01-7/2010多发性骨髓瘤骨病诊断•普通X线摄片：对颅骨、肋骨、脊柱、骨盆及四肢长骨进行普通X线摄片是诊断骨病的常规标准检查。•放射性核素骨扫描（ECT）检查：在多数病例，骨扫描没有必要作为多发性骨髓瘤骨病的常规检查，但对于肋骨、椎体及胸骨的骨损害则较敏感。•18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18-FDGPET）:比普通X线更敏感。•（核）磁共振(MRI)：比普通X线更敏感，有助于病变定位、脊髓压迫的确诊证据级别：II推荐级别：AZOM-PM005/01-7/2010X线摄片•在普通X线检查中多发性骨髓瘤既可表现为局部的溶骨改变，也可为广泛的骨质疏松•确切的诊断依据是多发溶骨改变和/或伴有骨折的严重骨质疏松•普通X线检查难以发现早期病变，约20%普通X线检查阴性的病人通过其他检查可发现骨髓瘤活动的证据DurieBG,WaxmanAD,D’AgnoloA,etal.Whole-body(18)F-FDGPETidentifieshigh-riskmyeloma.JNuclMed,2002,43(11):1457-1463.ZOM-PM005/01-7/2010CT扫描•CT扫描不仅可发现早期骨质破坏，而且可发现病程中出现的溶骨病变。•但CT扫描不能区分陈旧骨质破坏病变部位是否存在着骨髓瘤的活动。HorgerM,GlaussenCD,Bross-BachU,etal.Whole-bodylow-dosemultidetectorrow-CTinthediagnosisofmultiplemyeloma:analternativetoconventionalradiography.EurJRadiol,2005,54(2):289-297.ZOM-PM005/01-7/2010ECT检查•ECT能一次显示全身骨骼，较普通X线检查敏感。•ECT的特异性不高，任何原因引起的骨质代谢增高均可导致放射线浓聚征象，需注意鉴别。ZOM-PM005/01-7/2010MRI检查•MRI检查能发现骨髓瘤的骨髓浸润，尤其是脊椎骨部位。在可疑溶骨部位或骨质疏松部位的骨髓浸润的判断上，MRI具有重要的诊断意义1•MRI主要反映骨髓瘤的骨髓浸润，并不是直接发现骨质破坏21.WalkerR,BarlogieB,HaesslerJ,etal.MagneticResonanceImaginginMultipleMyeloma:DiagnosticandClinicalImplications.JClinOncol,2007,25(9):1121-1128.2.ZamagniE,NanniC,PatriarcaF,etal.Aprospectivecomparisonof18F-fluorodeoxyglucosepositronemissiontomography-computedtomography,magneticresonanceimagingandwhole-bodyplanarradiographsintheassessmentofbonediseaseinnewlydiagnosedmultiplemyeloma.Haematologica,2007,92(1):50-55.ZOM-PM005/01-7/2010PET检查•PET检查不仅可有效地检查出骨髓瘤的活动，另一优点是全身范围的扫描1,2•PET可检测骨髓瘤的活动，CT扫描能发现骨质破坏，PET-CT是检测多发性骨髓瘤伴骨骼破坏的良好手段•PET-CT因价格昂贵，仅在必要时应用1.SmithA,WisloffF，SamsonD,etal.Guidelinesonthediagnosisandmanagementofmultiplemyeloma2005.BrJHaematol,2006,132(4):410-451.2.OhimannC,HeidenreichA.SupportCareCancer2003;11:396ZOM-PM005/01-7/2010骨标记物和骨密度检测•有条件的单位可以开展骨吸收与骨形成的标记以及骨密度检测用于多发性骨髓瘤骨病诊断的研究和应用1.BatailleR,etal.Excessiveboneresorptioninhumanplasmacytomas:directinductionbytumorcellsinvivo.BrJHaematol,1995,90(3):721-724.2.AbildgaardN,BrixenK,KristensenJE,etal.Assessmentofboneinvolvementinpatientswithmultiplemyelomausingbonedensitometry.EurJHaematol,1996,57(5):370-376.ZOM-PM005/01-7/2010目录一．前言二．多发性骨髓瘤骨病概述三．多发性骨髓瘤骨病的诊断四．多发性骨髓瘤骨病的治疗五．双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病的安全性ZOM-PM005/01-7/2010多发性骨髓瘤骨病的治疗手段•化疗•双膦酸盐类药物治疗•局部放疗•手术治疗•止痛除非脊柱骨折的急性期，一般不建议患者绝对卧床，否则更容易发生脱钙，应鼓励患者进行适当的活动，如步行和游泳等，但应避免剧烈运动或对抗性运动。有脊柱病变的患者应卧加有软垫的硬板床，预防脊柱骨折导致的脊髓压迫。ZOM-PM005/01-7/2010化疗标准化规范化的化疗是治疗多发性骨髓瘤骨病的基础和最重要的部分通过化疗，延缓多发性骨髓瘤疾病的病理进程，避免骨质破坏的进一步加重，达到治疗骨病的作用许多病人在接受化疗后，骨痛可以明显减轻ZOM-PM005/01-7/2010双膦酸盐类药物治疗•对于多发性骨髓瘤骨病，建议使用双膦酸盐，也可以和止痛药、化疗、放射治疗合并使用。证据级别：II推荐级别：AZOM-PM005/01-7/2010双膦酸盐类药物治疗适应症：•平片显示溶骨性改变：对于经平片证实有溶骨性破坏的多发性骨髓瘤患者，推荐予以每月一次双膦酸盐•骨平片或骨无机质密度测量提示骨量减少•高钙血症：中重高钙血症（校正后血钙≥2.9mmol/L）需立刻使用双膦酸盐，并同时静脉水化，必要时加用速尿•孤立性浆细胞瘤：不推荐使用•未定性单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）：不推荐使用ZOM-PM005/01-7/2010双膦酸盐类药物治疗•常用双膦酸盐的推荐用法：•疗程：从多发性骨髓瘤骨病确诊后就开始使用，总疗程建议持续2年以上，直至出现明显副作用或患者体力状态出现明显下降1种类用法剂量滴注时间氯屈膦酸口服或静脉1600mg/日或300mg/日，5天/月持续至少2小时帕米膦酸静脉90mg/月持续至少2小时唑来膦酸静脉4mg/月持续至少15分钟1.E.Terpos,O.Sezer,P.I.Croucheretal.Theuseofbisphosphonatesinmultiplemyeloma:recommendationsofanexpertpanelonbehalfoftheEuropeanMyelomaNetworkAnnOncol.2009Aug;20(8):1303-17.ZOM-PM005/01-7/2010双膦酸盐类药物治疗双膦酸盐的选择：目前在多发性骨髓瘤上研究较多的双膦酸盐主要有氯屈膦酸、帕米膦酸和唑来膦酸等。他们各自的优缺点与使用方便程度、不良反应和成本有关。应综合上述优缺点使用，尤其应注意肾毒性和潜在的下颌骨坏死的可能。ZOM-PM005/01-7/2010MRCIX研究•多中心，多重比较，III期随机临床研究•目的：不仅评估沙利度胺加入诱导化疗以及维持治疗中是否能够获益，同时也比较了化疗基础上唑来膦酸与氯屈膦酸的疗效•入组了1970例新诊断多发性骨髓瘤患者（ISS分期I，II，III），其中1960例患者可评估•在接受化疗基础上随机分为2组接受唑来膦酸（4mg/月）或者氯屈膦酸（每天口服1600mg）治疗至少至疾病进展ZOM-PM005/01-7/2010MRCIX研究研究终点：主要终点：无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、总缓解率(ORR)次要终点：骨相关事件（包括发生SREs患者比例，至首次SREs时间）、安全性、生活质量ZOM-PM005/01-7/2010MRCIX研究中位3.7年随访结果显示：ZOL较CLO明显降低SREs发生风险，改善无进展生存和总生存期研究还显示，唑来膦酸比氯屈膦酸更显著减少新发溶骨病灶和获得更高的缓解率，不良事件发生率相当。该研究首次证实了双膦酸盐头对头研究中，唑来膦酸优于氯屈膦酸，同时也支持了唑来膦酸的抗肿瘤作用MRCIX研究结果2019.51918.51817.51716.5无进展生存期(月)17.519.5ZOLCLOP=0.0179ZOL:唑来膦酸；CLO:氯屈膦酸；SREs:骨相关事件1.GarethJ.Morganetal.AmercianSocietyofClinicalOncolgyAnuualMeeting2010abstract80212.GarethJ.Morganetal.EuropeanH