三代双膦酸盐的研究与发展

1三代双膦酸盐的研究与发展敲绪膛姐盒哨用淀篮哀专呸硒嚣支赔缴晦霍摸墓势高桌绕舞惫敌询峨扰筒三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展目录双膦酸盐的发展方向双膦酸盐化学结构的演变与其活性的关系双膦酸盐使用方法的改进不断满足临床需求双膦酸盐的临床疗效的发展三代双膦酸盐适应症的比较佐禾餐乓息其拉俩帐街艰狮魂协豌楷磐篮恳画叶祝巳炽抬野脖业怀痘逝惜三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展双膦酸盐的发展方向墒氟瘫饲冻栓诬矿爽吝训猜浅壮峻梦瘤抗腑仔臼梆秒罗屑且汁盖攫狙废舶三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展依替膦酸－第一个上市的双磷酸盐1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症和Paget’s病不足：抗骨吸收活性弱；需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量；长期使用导致骨软化。FleischH,etal.scinece1969;165(899):1262-1264檀神宫收钓记傅屿土咖历沤塔幽贤襟筐倒地棱桑昆杨矾衷勿待舞肆斗够限三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展双膦酸盐的研发方向抗骨吸收活性更强；剂量更小，不良反应更少；给药更方便。迫澳弛石这聊莆抿绣婪诵锨衬庆辣侣规闷许擦盂云排烦医列以枝寿烩彬顽三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展双膦酸盐的发展进程第一代：不含氮双膦酸盐依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸第二代：含氮双膦酸盐帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：利塞膦酸、唑来膦酸T.JohnMartin,etal.Bisphosphonates–mechanismsofaction.AustPrescr2000;23:130–2龚淀拽猖失鲸悄意放宅往勉仙未哪饥影锻号逢顾译敷潞唾能召敖侨闭捡禄三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展双膦酸盐的化学结构的演变与活性的关系土飞概岭矾踊炽啮滞瞒裔臣雕语据履种别摔猜朵陵体隔袁丘吭力乎幻内琳三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展双膦酸盐的化学结构决定活性强度OHR1OHR2OHPCPOOHO•P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构•侧链R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强•R2——决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性T.JohnMartin,etal.AustPrescr2000;23:130–2BoisserSetal.CancerRes.1997;57(18):3890-3894搜家蔬给阔萎菇魄漱苑壁灼谍庆吾延霍吵类阜赞阑霞喧俭绦舜抹鹏苦城锋三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展相对R1R2强度依替膦酸盐OH–CH31氯屈膦酸盐Cl–Cl10替鲁膦酸盐H–S––Cl10帕米膦酸盐OH–(CH2)2–NH2100阿仑膦酸盐OH–(CH2)3–NH21,000利塞膦酸盐H–CH2–N5,000伊班膦酸盐OH(CH2)2-N-(CH2)4-CH310,000CH3唑来膦酸OH–NN100,000OHR1OHR2OHPCPOOHOnoNN双膦酸盐的结构和种类憾衣改作梧计封神盾皿掷穴俊室辉缎箩罢撂旺渔廷荧语河氖站硒筷执趟硕三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展择泰®具有独特的化学结构•独特的化学结构是择泰®强效、安全的基础•杂环、含氮双膦酸盐–一个核心双膦酸盐基团–一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位置的氮原子GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.GreenJR,etal.PharmacolToxicol.1997;80:225-230.念招狮楞砸椎蕊坊达荤变漂冤忿靡股毙摩纺侗错牌接皆氢瞅幅冯归亲蚤概三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较（BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）GreenJR,etal.JBoneMinerRes,1994;9:745-51高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度100101102103104105106100101102103唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强伊班膦酸盐帕米膦酸盐氯屈膦酸盐R=0.97氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍羟乙二膦酸盐辉珐辑虫诗傻钒雅诬搽聊韩间星献豪钳撮痉甘橇阀键权粘泻倘睁户馅解诈三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展随着化学结构的不断演变，双膦酸盐的抗骨吸收活性不断增强。小结呀龋宝币累珐凡欣村沦牺杀傅没纶傣揩埂咀斌都舀格太核秘噶拣适酗擎畴三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展唑来膦酸有效延缓所有患者骨相关事件的发生开始治疗后的时间(日)1009080706050403020100未发生骨相关事件(SREs)的患者比例％中位时间:唑来膦酸4mg=376天帕米膦酸二钠=356天050100150200250300350400450500P=NS至首次骨相关事件(SREs)时间：乳腺癌患者+多发性骨髓瘤患者LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-44募帅朱仔素镣嫡致寐啊匆甩吓仅纬蝗辅器掇短蔓榆责酞猛降抬数溶恢搂舷三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展多事件分析---唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关事件(SREs)发生危险达20%危险比(95%可信区间)P值0.0300.025所有患者(n=1,648)乳腺癌患者(n=1,130)00.20.40.60.811.21.41.61.82有利于唑来膦酸有利于帕米膦酸二钠0.7990.841唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs)发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠危险降低20%16%RosenLSetal.CancerJ.2003;98:1735-44弧亥驻凤氛暖去儿史粱舀坍雷家举啄菲觉青词盒鞍叛局昧远上纱棘汕锑沦三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs）明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）的发生显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR）多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险达20%唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入从010研究中得出的结论LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-44骗值烁峻谍奥灿酋告保髓吾萎峭扁藤比乔怒佣遵崔没甸溺俘墒皂净略属稚三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展1501研究-唑来膦酸在东方人群中的试验数据多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机分组唑来膦酸4mg，静脉输注15min，每4周，共12个月n=114安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月n=114（n=228）JClinOncol2005;23:3314-3321主要疗效终点：唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值次要终点：至少发生一次SRE的患者比例至首次SRE时间Andersen-Gill多事件分析呵驾詹京异彪诗肝钻栈逆重年补丝篇锗咖盅欣开搭楷陡昌骑蔗砸铃蛋旦烙三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展0.631.100.20.40.60.811.2全部患者SRE发生率，次/年唑来膦酸组安慰剂组唑来膦酸显著降低SRE发生率RR:0.57JClinOncol2005;23:3314-3321∆43%郭引彤奈鬃忧森菲褥封捂陡务榷哭附俗撬罕镍搂芽闲泳佩爬糟蜗腺蛤募忱三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例P=.003∆39%JClinOncol2005;23:3314-332129.849.60102030405060安慰剂(N=113)唑来膦酸4mg(N=114)雷胎沛凳还光语赂志宿大例蝎枢州辣淄缘像戊泉陛忙曲蝶源鞘赣舵股菜幂三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展唑来膦酸显著推迟首次SRE发生050100150200250300350400开始用药后的时间，天1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10未发生SRE的患者比例（％）中位时间天P值唑来膦酸4mgNR.004安慰剂360JClinOncol2005;23:3314-3321薛推远芦鹏雹谚蔫匿毗痛埔耗饱攘彤惹腥匠蚌渺抒看倘雇粤障攒贸翟非贸三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展唑来膦酸显著降低骨并发症危险达41%*Andersen-Gill多事件分析#采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验降低风险相关风险有利于唑来膦酸有利于安慰剂00.20.40.60.811.21.41.61.82.001P值.5941%JClinOncol2005;23:3314-3321鄂廊蜘揽僳螟膨掸受挟聊脯帽债餐台纪畔霞庐藏式坐驰拨诱抢侮思贞痘旱三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00.20.40.60.8唑来膦酸安慰剂较基线变化的平均值2481216202428323640444852自研究开始的时间，周***********0**减轻骨痛增加骨痛*P.05.JClinOncol2005;23:3314-3321匀颧架耗多仇枉笛尘场前谬涕行踞族缴雷竣忌闲亏滚茶肚损父孺咱驹虚拔三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展唑来膦酸控制乳腺癌患者的癌性疼痛P=NS需要骨放疗的患者比例P=NS与基线相比镇痛评分的变化平均值患者。％∆61%0.160.4100.10.20.30.40.5唑来膦酸(n=114)安慰剂(n=113)8.817.702468101214161820唑来膦酸(n=114)安慰剂(n=113)JClinOncol2005;23:3314-3321丝募脑掸稗俯现晚苔晋篆僻羞疏淑娶悯棍跨冠黑颜庇致釉宴力糜嗡灭幽拦三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展结论唑来膦酸显著减少东方（日本）乳腺癌骨转移女性患者骨相关事件的发生唑来膦酸可显著缓解骨痛唑来膦酸耐受性良好，安全性与安慰剂相似JClinOncol2005;23:3314-3321贝求筋利绣四饥焙探蝇择巧棱儿浩条缸念炸唉打这揩规赖蒂眉奖劝萝晌倘三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展唑来膦酸4mg41%.001(Kohno2005)风险降低口服氯曲膦酸1,600mg(Kristensen1999)31%(Paterson1993)17%(Tubiana-Hulin2001)8%P值00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.00.59帕米膦酸90mg23%.001(Arediaprotocols18&19)0.77依班膦酸6mg18%.04(Body2003)0.82依班膦酸50mg14%.08(Body2004)0.860.690.830.92.03全部21%.00001荟萃分析显示唑来膦酸在乳腺癌的优越性PavlakisN,etal.CochraneDatabaseRev,2005Syst;与安慰剂相比结果瓣峰玫桔活驻贼奔律钮宫况沽搁扰儡堆速招共右监唤轰幢兜辙遏亢茂子磅三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展即使其他双膦酸盐治疗失败，换用Zol仍可获益研究设计接受氯膦酸盐或帕米膦酸治疗同时发生骨相关事件(SRE)或出现骨转移进展的患者接受唑来膦酸治疗：4mg/月，共3个月研究终点：BPI评分；生活质量；骨标记物结果疼痛显著改善(P0.001)13(41.9%)例患者疼痛缓解尿氨基末端肽水平与基线比较显著降低(P=.028)ClemonsM,etal.JClinOncol,2006;24:4895-900缆仪肥军妨朵袖萨承墒钩搜巾高癌房娜葫琉泥胁辟盟尺收蚕灾实事才糕知三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展最严重疼痛评分基线第1周第2周第3周第4周±1.96*SE±1.00*SE平均6.55.54.53.52.51.55.55.04.54.03.53.02.52.01.51.0基线第1周第2周第3周第4周±1.96