抗心绞痛药物

抗心绞痛药AntianginalDrugs药理学教研室病例：李女士，66岁，劳累后有短暂胸骨后闷痛五年，前日因家庭琐事造成心情郁闷，夜间熟睡后突感胸骨后绞痛，面色苍白，出冷汗，含服速效救心丸后症状缓解。次日入院治疗，确诊为稳定型心绞痛。用药：硝酸甘油0.3mg舌下含化普奈洛尔10mg口服病例讨论病例和用药讨论1.诱发心绞痛的因素是A.情绪激动B.饱餐C.剧烈运动D.吸烟E.经常吃鱼肉2.李女士最适宜的抗心绞痛药是A.硝苯地平B.硝酸甘油C.维拉帕米D.地高辛E.吗啡3.硝酸甘油最正确的给药方法是A.口服B.舌下含化C.吸入D.肌注E.静滴4.医嘱中普奈洛尔与硝酸甘油合用是为了克服硝酸甘油的哪个缺点A.血压下降B.血管扩张C.耐受性D.头痛颜面潮红E.反射性心率加快第一节概述心绞痛(anginapectoris)【定义】冠状动脉供血不足引起的心肌急剧、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合症。心绞痛(anginapectoris)【临床表现】疼痛--阵发性胸骨后压榨性疼痛，可放射至心前区与左上肢。心绞痛(anginapectoris)【病理生理机制】心肌组织氧的供需失衡，致心肌暂时性缺血、缺氧；代谢产物（乳酸、丙酮酸、组胺、钾离子等）聚积心肌组织，刺激心肌自主神经传入纤维末梢引发疼痛。⒈劳累性心绞痛(anginaofeffort)①稳定型心绞痛②初发型心绞痛③恶化型心绞痛⒉自发性心绞痛(anginapectorisatrest)①卧位型心绞痛②变异型心绞痛③中间综合征④梗死后心绞痛⒊混合性心绞痛(mixedpatternofangina)心绞痛临床分型不稳定型心绞痛特点：发作与心肌耗氧量无明显关系，多发生于安静状态。发作时症状重、持续时间长，且不易被硝酸甘油缓解。特点：劳累性和自发性心绞痛混合出现，兼有劳累性和自发性心绞痛的临床表现。这种心绞痛在临床上实甚常见。特点：由劳累、情绪波动或其他增加心肌耗氧量的因素所诱发，休息或舌下含服硝酸甘油可缓解。变异型心绞痛,也称血管痉挛性心绞痛。原因：由于在冠状动脉狭窄的基础上，该支血管发生痉挛，引起一片心肌缺血所致。特征：心绞痛在安静时发作，与劳累和精神紧张等无关，变可因卧床休息而缓解，并伴有ST段抬高的一种特殊类型危害：能导致急性心肌梗死、严重心律失常(包括室速、室颤)和猝死。【危害】心绞痛持续发作得不到及时缓解则可能发展为急性心肌梗死，故应采取有效的治疗措施及时缓解心绞痛。心绞痛的治疗【治疗策略】缓解心肌的血氧供需矛盾及抗血栓。【药理作用】舒张静脉，减少回心血量，降低心脏前负荷，或（和）舒张外周小动脉，减少外周阻力，减轻心脏后负荷以降低心室壁张力，减慢心率，减小心肌收缩力从而降低心肌耗氧量。舒张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛或促进侧支循环的形成而增加冠状动脉供血。抗血小板黏附、聚集，抑制血栓形成。硝酸酯类及亚硝酸酯类硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯钙通道阻滞药（calciumchannelbocker）硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、哌克昔林β-肾上腺素受体拮抗药普萘洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔、美托洛尔其他抗心绞痛药物卡维地洛---去甲肾上腺素受体阻断药尼可地尔---新型的血管扩张药丹参酮II-A磺酸钠---活血化瘀中药丹参成分抗心绞痛药物分类第二节硝酸酯类硝酸甘油硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯nitroglycerinisosorbideisosorbidedinitratemononitrate舌下含化：因“首过效应”，口服生物利用度仅为8%。舌下含服因其脂溶性高，极易通过口腔黏膜吸收。起效快：含服后2-5min即可起效，疗效持续20-30min，血浆t1/2为2-4min。可经皮肤吸收：2%硝酸甘油软膏或贴膜剂【体内过程】硝酸甘油【药理作用】降低：心肌耗氧量。通过扩张小静脉、小动脉，心肌耗氧量↓，心脏前后负荷↓降低：左室充盈压，增加心内膜供血：回心血量左室舒张末压力,左室肌壁张力心内膜血管阻力心外膜流向心内膜缺血区↑【药理作用】扩张：冠状动脉，增加缺血区血液灌注。改变心肌血流分布，改善缺血区供血：①选择性扩张心外膜较大输送血管；②开放侧支循环；③增加缺血区血供（见下页图）保护：缺血的心肌细胞，抑制血栓形成。硝酸甘油释放NO，促进内源性前列环素等的生成与释放，抑制血小板聚集和黏附。心绞痛应用硝酸甘油非缺血区缺血区非缺血区缺血区输送血管阻力血管硝酸甘油对冠脉血流分布的影响给药前给药后【作用机制】美国药理学家：佛契哥特、伊格纳罗、穆拉德发现NO是心血管系统的一种信号分子，硝酸甘油及其他有机硝酸酯类通过释放NO气体而舒张血管平滑肌，从而扩张血管。“一氧化氮之父”“伟哥之父”【作用及机制】在平滑肌细胞，NO与胞质鸟苷酸环化酶（GTP-cyclase，GC）活性中心的Fe2＋结合，改变酶的构象，导致酶活性的增强和第二信使cGMP合成增多。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。硝酸甘油：作为NO的供体，直接在平滑肌细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出NO。【临床应用】各种类型心绞痛：首选舌下含化可用于心绞痛急性发作，迅速终止发作，缓解症状。坐位含服，(卧位—回心血量;站位—体位性低血压)急性心肌梗塞：静滴，早期应用充血性心力衰竭：急性（静脉给药），慢性（长效制剂+强心药）【不良反应】多数是由其血管扩张作用所致。局部全身①面、颈皮肤潮红②头晕、搏动性头痛③颅内压↑④眼内压↑①BP↓→反射性心悸，诱发心绞痛②体位BP↓→晕厥长期大剂量可致高铁血红蛋白血症用药剂量大或反复应用易产生耐受性和依赖性可能与细胞内生成NO过程中需-SH基团，使胞内-SH氧化，致-SH衰竭有关。可间歇给药或减小剂量。置密闭棕色瓶，存效期6个月失效：（1）无疗效（2）无头胀感（3）舌下无麻剌感或烧灼感发作前数min用药效果最好患者取半卧位效果更佳，但可能头晕出现诱因应预防给药【注意】硝酸异山梨酯为长效制剂口服用于预防心绞痛第三节β-肾上腺素受体拮抗药【常用药物】普萘洛尔阿替洛尔美托洛尔（propranolol）（atenolol）（metoprolol）【药理作用及机制】降低心肌耗氧量：阻断β-R→心率减慢及收缩力降低→耗氧减少；收缩力降低→射血时间相对延长→心室容积扩大→耗氧增加（缺点）。总耗氧减少。改善缺血区血供：耗氧减少→非缺血区血管阻力加大，缺血区血管舒张→血流流向缺血区增多；心率减慢、舒张期延长，利于冠脉灌注和血流向内膜缺血区。促进氧合血红蛋白解离→增加组织供氧。改善心肌代谢：降低游离脂肪酸，促进糖代谢，耗氧减少。抑制血小板聚集。稳定型心绞痛：可用对伴有心律失常及高血压者尤为适用不稳定型心绞痛：慎用变异型心绞痛：忌用【临床应用】普奈洛尔：选择性差阻断β1-受体可抗心绞痛、减慢心率、降血压；但阻断β2--受体可诱发支气管哮喘和导致冠状动脉痉挛。美托洛尔：选择性强阻断β1-受体可抗心绞痛【用药注意事项】有效量个体差异较大（5mg-80mg），应从小量用药。久用停药时，会加剧心绞痛的发作或心肌梗死，应逐渐减量。剂量过大可诱发心衰，可引起心动过缓，加重房室传导阻滞。心动过缓、低血压、严重心功能不全者禁用，哮喘/慢阻肺禁用。第四节钙通道阻滞药【总体评价】临床用于预防和治疗心绞痛的常用药，特别是对变异性心绞痛疗效最佳。本类药具有阻滞心肌细胞和平滑肌细胞的电压依赖性L型钙通道，抑制Ca2+内流，具有广泛的药理作用和临床应用。包括抗心律失常及降压作用。心肌缺血伴高血压或心律失常者可选用其中某些药物。【常用药物】硝苯地平维拉帕米地尔硫卓nifedipineverapamildiltiazem【抗心绞痛作用及机制】阻滞Ca2+通道，抑制其内流而产生以下作用：降低心肌耗氧量：①舒张血管，降低外周阻力，后负荷降低；②心率减慢，收缩力降低；③拮抗交感活性。舒张冠状血管：扩张冠脉、侧支循环开放、抑制血小板聚集，解除冠脉痉挛→增加冠脉和缺血区血流量。【抗心绞痛作用及机制】保护缺血心肌：减轻Ca2+超载；减少组织ATP分解，抑制黄嘌呤氧化酶激活和继发性氧自由基产生；抑制缺血时cAMP堆积。抑制血小板聚集：阻滞Ca2+内流，降低血小板内Ca2+浓度。【临床应用】有强大的扩张冠状动脉作用，变异型心绞痛是最佳适应症具有松弛支气管平滑肌的作用，更适合心肌缺血伴支气管哮喘者心肌缺血伴外周血管痉挛性患者禁用β受体阻断药，而钙通道阻滞药因扩张外周血管则可应用。【临床应用】硝苯地平：变异型心绞痛(首选)，抗心绞痛作用强，但因扩张血管可引起反射性心率加快，长期应用致头痛、踝部水肿等。维拉帕米：伴心律失常的不稳定/稳定心绞痛地尔硫卓：变异型、稳定、不稳定型心绞痛【抗心绞痛合理用药原则】对症选药：按心绞痛类型选药劳累型（稳定型）--宜选用β受体阻断药、硝酸酯类；自发型及变异型心绞痛：宜选用钙通道阻滞药而不宜选用β-受体阻断药。先快后慢心绞痛快速发作时：应选用快速显效剂型，快速给药途径解除症状，如硝酸甘油片舌下含化。再以长效制剂维持治疗以减少或控制再发作，如消心痛（硝酸异山梨酯）、心痛定（硝苯地平）等。抗心绞痛联合用药：合理配伍使用，以增强疗效减少不良反应。1.硝酸酯类和β受体阻断药合用：如普萘洛尔+硝酸异山梨酯。两药能协同降低耗氧量，β受体阻断药可取消硝酸甘油所致反射性心率↑硝酸甘油可缩小β受体阻断药所致心室容积扩大和外周阻力增高。抗心绞痛联合用药：合理配伍使用，以增强疗效减少不良反应。2.β-受体阻断药和钙拮抗药合用：如硝苯地平+β受体阻断药。二者合用对降低心肌耗氧量起协同作用，β受体阻断药可消除钙拮抗药引起的反射性心动过速，后者可抵消前者收缩血管作用。【抗心绞痛合理用药原则】掌握用药剂量一般情况：抗心绞痛药物的效应取决于剂量大小。过量使用：过量使用硝酸甘油非但不能使静脉扩张降低前负荷而降低心肌氧耗、改善心绞痛，反而可引起小动脉扩张及反向性静脉收缩造成心灌注降低，加重心绞痛。故应在抗心绞痛药物疗效不显著时，及早就诊而不能盲目自己加大剂量。作业题1.抗心绞痛药的分类及代表药？2.硝酸甘油与普萘洛尔合用治疗心绞痛的目的，并简述其合用的依据？