难治性淋巴瘤的诊疗策略

2019/11/1719%5.5%53.2%0%10%20%30%40%50%60%难治HL难治NHL德国英国中国德国GHSG研究小组（4754例HL，复发/难治422例）英国SWOG研究小组（701例HL，复发/难治40例）中国医学科学院肿瘤医院（1125例NHL，5年复发率53.2%）一、复发/难治性淋巴瘤各国复发/难治性淋巴瘤比例2019/11/172二、难治\复发淋巴瘤亟待解决的问题：难治性淋巴瘤目前没有明确定义和统一的诊断标准。未能把预后因素引入分层治疗中去。挽救方案的不统一、不规范。尚无“精确”个体化治疗需要开发新药、探索造成难治的机理和新的治疗路径。2019/11/1732007年青海全国难治性淋巴瘤学术研讨会提出“难治性淋巴瘤”的诊断标准如下：1、经标准方案规范化疗四周期肿瘤缩小不足50%或病情进展；2、经标准方案化疗达完全缓解（CR），但半年内复发；3、CR后两次或两次以上复发者；4、造血干细胞移植后复发者；具有上述一项者即可诊断为难治性淋巴瘤。——《白血病.淋巴瘤》杂志2007年第5期2019/11/1742010年《白血病·淋巴瘤》杂志社征求国内专家意见提出修改诊断标准：（符合下列任一条即可诊断）1、初次治疗对标准或常规一线方案2周期后病情进展或4周期后病情稳定的患者2、临床治疗后达到完全缓解的患者1年内复发3、治疗后病理类型发生转化的患者治疗原则：1、首先推荐进入临床试验研究2、参考NCCN指南，结合患者情况选择二/三线治疗方案3、造血干细胞移植（自体或异基因）4、当不能从化疗获益，可考虑支持、对症及止痛等姑息治疗。2019/11/175三、复发和难治的可能原因临床因素不良预后因素：年龄≥50岁、B症状、≥3个淋巴结区域受累、巨大肿块（直径＞10cm）或纵膈大肿块（＞第6胸椎下缘水平胸腔横径的1/3）。国际预后指数（IPI）高治疗方案不规范未能严格完整执行治疗方案药物质量未能保证没有现成治疗方案而采用尝试性治疗病理因素:误诊;诊断不准确;特殊类型疾病;新病种2019/11/176疾病本身因素1）难以克服的耐药性①多药耐药（MDR）:基因与P-糖蛋白表达增高②凋亡基因与耐药难治:Bcl-2编码的P26-Bcl-2高表达③蛋白激酶:PKC活性增强④抑癌基因抑制:野生型p53受抑制⑤细胞生活环境的变化与pH值的关系_细胞内酸化可以加强细胞的化敏感性；与温度的关系_加温能提高化疗药物的渗透和吸收；与氧浓度的影响_高氧浓度减轻药物的细胞毒作用；2）淋巴瘤的类型、淋巴瘤类型发生变化、出现新的淋巴瘤类型。3)免疫功能差①我院研究，淋巴瘤初治患者化疗前外周血T淋巴细胞亚群水平及NK细胞活性的检测，对判断、预后容易为难治的患者可能有一定的参考价值。②淋巴细胞计数绝对值1*109/L是一个预后不良指标。2019/11/177四、风险评估和预后(一)、HL风险评估和预后目前还没有形成国际统一的预后评估系统2019/11/178NCCN指南HL不利因素（I-II期）1.纵膈肿块（X线胸片）：最大纵膈肿块/最大胸廓内径1/32.大范围疾病：任何肿块10cm3.红细胞沉降率504.淋巴结病灶≥3个5.B症状6.出现任何1个结外病灶2019/11/179HL国际预后评分（IPS）（每个因子1分）进展期疾病1.白蛋白4g/dl2.血红蛋白10.5g/dl3.男性4.年龄≥45岁5.分期IV期6.白细胞增高（白细胞计数≥15*109/L）7.淋巴细胞减少（淋巴细胞计数8%和/或淋巴细胞计数0.6*109/L）具有以上因素的初治患者容易成为难治复发性HL2019/11/17102.复发患者的风险评估复发患者是否会变为难治，目前并无成熟风险评估方法。方案1:1.复发时间12个月2.分期为III/IV期3.贫血Hb：女性105g/L男性120g/LGHSG应用评价结果422例FF2F（Freedomfromsecondfailure）0/1分45%2分32%3分18%GHSG:德国淋巴瘤研究组FF2F:无二次失败生存率2019/11/1711方案2:Brice报告的评价方法:1)复发时间12个月2)结外受侵214例OS0分93%1分59%2分43%（P值0.001）其他:欧洲骨髓移植登记处回顾性研究了462例ASCT后复发HL患者的预后因素，认为IPS评分对5年OS有重要影响：0分为55%,1-2分为32%,≥3为12%（p0.001）影响OS的五个风险因素:早期复发（＜6个月）、IV期、大肿块、B组症状和淋巴结外侵犯。2019/11/1712PET-CT对淋巴瘤预后风险的评估例数疗效PET(+)PET(-)HL初治260例IIB-IV期HL患者2年PFS12.8%95%ABVD化疗2周期DLBCL化疗后接受R-CHOP方案（47例）5年OS53%85%接受R-ACVBP方案(26例)HL患者ASCT前c105例4年EFS33%77%c.MoskowitzCHetal等淋巴瘤新疗效评价标准最大的修改是引入了PET-CT扫描检查,在适当时机进行此项检查对预后风险具有很价值。2019/11/1713其他经典型HL:不良预后因素RS细胞上表达MAL蛋白+RS细胞缺乏HLAⅡ类分子-肿瘤相关巨噬细胞增加+独立不良预后因素RS细胞上表达bcl-2+肿瘤微环境淋巴细胞表达TiA1+肿瘤微环境肥大细胞表达c-kit+RS细胞上表达CD20+这些指标的价值还要更多临床研究加以验证和评价DanielleCanioni,,etal.PrognosticSignificanceofNewImmunohistochemicalMarkersinRefractoryClassicalHodgkinLymphoma:AStudyof59Cases..July2009.4(7)e6341独立良好预后因素2019/11/1714（二）非霍奇金淋巴瘤的风险评估预后国际预后指数(IPI)所有患者：●年龄＞60岁●血清LDH＞1×正常值●一般状态评分2~4●III或IV期●结外受累部位＞1个经年龄校正的国际预后指数患者≤60岁：●III或IV期●血清LDH＞1×正常值●一般状态评分2~4国际指数，所有患者：●低危0或1●低/中危2●中/高危3●高危4或5国际指数，患者≤60岁●低危0●低/中危1●中/高危2●高危32019/11/1715CLL的不良预后因素免疫球蛋白可变区基因突变以及流式细胞术检测的指标预后不良DNA测序IGHV突变≤2%流式细胞仪检测CD38≥30%ZAP70≥20%间期细胞遗传学（FISH）del(11q)，del(17p)2019/11/1716FLIPI标准年龄≥60岁AnnArbor分期III~IV期血红蛋白水平＜120g/L血清LDH水平＞正常上限（ULN）受累淋巴结区数目≥5个根据FLIPI表的危险分组危险因素数量低危0~1中危2高危≥32019/11/1717PTCL-U（PIT）预后指数危险因子：●年龄＞60岁●血清LDH＞1×正常值●一般状态评分2~4●骨髓受侵预后风险：●1组0●2组1●3组2●4组3或42019/11/1718结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型预后指数所有病人●血清LDH＞1×正常值●B症状●III期●淋巴结,N1-N3，无脏器浸润危险因子数量低危0低中危1中高危2高危3或42019/11/1719预后标记物预后结果机制Ki-67Bcl-2CD-5MUM1P53突变cyclinD2/D3SurvivinPKC-β低ICAM-1sICAM-1EndostatinsVEGFsIL_6sIL-10MHCII丧失NF-KB不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良增殖活性抗调亡B细胞分化转录因子细胞周期调控细胞周期调控抗调亡B细胞信号淋巴细胞淋巴细胞运输血管发生血管发生免疫应答调控免疫应答调控免疫监督信号转导三.与淋巴瘤难治相关的分子标志物2019/11/1720NHL其它不良预后因素16p获得、miR-135a低表达、野生型UGT1A1TA6/TA6基因型IL-10-592AA基因型、IL-6-174GG基因型、胞浆DNA水平增高、EBV阳性、肿瘤组织中免疫组化检查FOXP3+细胞＜25个/HPF、FOXP3/GrB≤12019/11/17211．复发/难治HL复发/难治HL的预后因子没有应用到按危险分层的治疗中。一些研究机构建议对于有4个不良预后因素(IPS≥4分)、进展期cHL，应用递增BEACOPP方案，可能是比ABVD和StanfordV方案更合适的选择。三、难治性淋巴瘤的治疗进展2019/11/17222019/11/17241.1放疗后的难治/复发HL按进展期HL治疗NCCN指南推荐用：ABVD、StanfordV、剂量递增的BEACOPP方案1.2化疗CR后复发的难治性HL1年后复发者，继续用原方案1年复发者如果初始治疗：化疗±放疗IA-IIA,先前未放疗并局部复发放疗或解救化疗±放疗或HDT/ASCR±放疗其他HDT/ASCR±放疗解救化疗±放疗，2019/11/17252012年NCCN指南HL二线化疗ICEC-MOPPChIVPPDHAPESHAPGVDIGEVMini-BEAMMINEVIM-DGCD2019/11/1726二线方案治疗复发/难治HL方案疗效CRPRORRICE165例27%41%68%DHAP2102例18%30%48%Mini-BEAM334例49%33%82%IGEV491例53.8%27.5%81.3%GVD591例19%58%77%GCD51例31%36%67%解救化疗后建议行ASCT4.SantoroA，Haematologic2007，92（1）：35-415.BartlettN，AnnalsofOncology18(6):1071-10792019/11/17271.3解救放疗IA-IIA的复发HL:1)首程治疗未用放疗者；2)无全身B症状;3)或仅有单个孤立淋巴结区病变及照射野外复发复发后可以考虑放疗。报道放疗后:CR75%，CR+PR+S=82%，10年EFS为32%。2019/11/17281.4抗CD20+的单克隆抗体(美罗华，利妥昔单抗，R)治疗复发的结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤（NLPHL），起到明显的作用。应用利妥昔单抗每周一次375mg/m2，治疗4周后，ORRCR中位随访12月10例难治的NLPHL，86%57%持续缓解15例复发/难治的I-II其患期NLPHL10057%中位疾病进展时间为33月GHSGII期临床研究2019/11/17291.6新开发的靶向治疗1.6.1细胞表面受体和抗原的靶向治疗HRS细胞表面CD30抗原，是单克隆抗体的治疗靶点。Xmab2513抗体，SGN-35抗体都可与CD30结合。II期临床试验CRPRXmab2513抗体（N=17）5.9%SGN-35*(N=102）34%40%*BertrandCoiffier，etal.2011ASH2019/11/17301.6.2IL-13及其受体的靶向治疗在70%以上的经典HL淋巴细胞表面发现IL-13和IL-13Rα-1表达。大约10%新诊断的HL和16%复发HL的血清中检测到IL-13。1.6.3针对细胞内生存途径的小分子物质的靶点治疗HRS细胞异常表达多种促生存蛋白，诸如NF-kB、Jak/STATs、Akt/mToR、Notch-1和ERK。这些可被作为小分子物质治疗的靶点。2019/11/17311.6.4组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂药物病例剂量疗效MGCD0103复发/难治CR/PRII期临床研究HL20例110mg剂量7例（35%）80mg剂量6例（30%）Panobinostat复发PRI期临床试验HL13例5例SWOGVorinostat复发口服200mgPRII期临床研究HL25例bid*