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注册核查关注点及案例分析《条例》对产品注册质量管理体系核查要求•第十三条 •国务院食品药品监督管理部门在组织对进口医疗器械的技术审评时认为有必要对质量管理体系进行核查的，应当组织质量管理体系检查技术机构开展质量管理体系核查。《医疗器械注册管理办法》对注册质量管理体系核查的要求《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4、5号）的要求•第三十四条/第四十四条食品药品监督管理部门在组织产品技术审评时可以调阅原始研究资料，并组织对申请人进行与产品研制、生产有关的质量管理体系核查。•将申请注册产品的研制、生产质量体系核查作为规定事项。各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局： 为做好医疗器械注册质量管理体系核查工作，总局组织制定了《境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序（暂行）》，现印发给你们，请遵照执行。 食品药品监管总局 2015年6月8日食品药品监管总局关于印发境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序（暂行）的通知食药监械管〔2015〕63号《核查工作程序》总共20条3个附件。主要涉及到：受理申报、核查部门、核查程序、核查重点、核查结果等。受理注册和申请体系核查职责第三条 省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门负责境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作，国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）技术审评机构必要时参与核查。第四条 总局技术审评机构自收到境内第三类医疗器械注册申请资料起30个工作日内，通知相应省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门开展注册质量管理体系核查。总局技术审评机构参与核查的，在通知中告知省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门（通知格式见附件1）。注册申请人是质量体系核查的责任人第五条 注册申请人应当在注册申请受理后10个工作日内向省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门提交体系核查资料。注册申请人对所提交资料内容的真实性负责。*第三类医疗器械首次注册*注册技术审评→通知省局体系核查→省局通知企业*注册资料受理后10个工作日→企业提交相关体系核查资料*省局在30个工作日完成核查→10个工作日核查报告。通过核查→未通过核查→企业整改→（整改的期限为6个月，整改后复查结果有“通过”和“未通过”）（整改报告由企业作为补充资料报告国家局）《境内医疗器械注册质量管理体系核查结果通知单》报告国家局注册质量体系核查程序和结果注册质量体系核查程序和结果•三类医疗器械接受国家总局指令，由省局医疗器械安全监管处及审评中心负责。•《广东省第二类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序》拟发布，二类医疗器械的质量体系核查与产品注册评审一体化，由省局医疗器械安全监管处及审评中心负责。附件3境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查结果通知注册受理号：注册申请人：住所：生产地址：产品名称：本次核查覆盖的规格型号：核查依据：注册检验样品和临床试验用样品真实性：用于样品生产的原材料是否有采购记录：是否有样品生产过程的记录和检验记录：样品的批号是否和生产记录的批号一致：如需要留样的产品，是否有留样：发现的问题：其他说明：核查结论：□通过核查□未通过核查□整改后通过核查□整改后未通过核查日期：（省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门盖章）附：现场检查人员名单姓名职务工作单位签字注册质量体系核查的重点第六条 省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门按照医疗器械生产质量管理规范以及相关附录的要求开展与产品研制、生产有关的质量管理体系核查。 在核查过程中，应当同时对企业注册检验样品和临床试验用样品的真实性进行核查。重点查阅设计和开发过程实施策划和控制的相关记录、用于样品生产的采购记录、生产记录、检验记录和留样观察记录等。何为与产品研制、生产有关的质量管理体系？何为注册检验样品、临床试验用样品？何为真实性核查？而不是临床试验的真实性核查。注册质量体系核查的重点•关注注册检验样品与《医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则》5.4.1中的样机或样品•案例：注册质量体系核查的重点第七条 省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门对注册申请人提交的体系核查资料进行资料审查，根据企业的具体情况、监督检查的情况、本次申请注册产品与既往已通过核查产品生产条件及工艺对比情况，酌情安排现场检查的内容，避免重复检查。 产品具有相同工作原理、预期用途，并且具有基本相同的结构组成、生产条件、生产工艺的，现场检查时，可仅对企业注册检验样品和临床试验用样品的真实性进行核查，重点查阅设计和开发过程实施策划和控制的相关记录、用于样品生产的采购记录、生产记录、检验记录和留样观察记录等。减少检查内容是监管部门的责任，以不变应万变，始终一贯才是企业的态度。注册质量体系核查关注点•注册核查以真实性、完整性、时效性为主；•注册核查以“与产品研制、生产有关的质量管理体系”——设计程序、设计输出、检验验证、临床评价、工艺过程相关；第三十一条 设计和开发输出应当满足输入要求，包括采购、生产和服务所需的相关信息、产品技术要求等。设计和开发输出应当得到批准，保持相关记录。“设计输出应当满足设计输入的要求”是整个设计和开发的最终目的。设计输出是完成整个设计过程后的结果，也是设计环节中质量体系有效性的重要证明，也是在注册过程中开展质量体系核查的实质内容。时效性•为上市而申请注册的产品，且对本次注册申请事项进行检查•案例：某公司一次性使用腔道测温导管申报注册，核查报告显示关键元器件温度传感器生产商为a公司，其注册申报资料生产商为b公司。经调查，企业在注册过程中更改了关键元器件的生产商，按不予注册处理。真实性、完整性•关注设计开发、试生产•试生产应为产品设计转换完成后，在符合《规范》及附录要求的生产车间进行的申请注册产品的生产活动，涵盖了送检样品及临床试验用样品的生产•小试、中试实验室生产的检验样品及临床试验用样品不符合要求真实性、完整性•案例：聚乙二醇保湿敷料的现场检查过程中，发现该企业在生产场地没有进行过该产品的生产，报送的产品检验样品生产日期为2014年10月18日，不是在此次考核的厂房（该厂房2014年12月竣工）内生产，经调查发现是在其一类产品生产车间生产。真实性、完整性•第六条第二款：重点查阅设计和开发过程实施策划和控制的相关记录、用于样品生产的采购记录、生产记录、检验记录和留样观察记录等。•研究、生产涉及的（单位）人员、场所和设施设备的使用记录、原材料和零部件的采购验收记录、生产记录、检验记录和留样观察记录等研究实施的主体•注册申请人自主研发部分研究项目因研究设备较昂贵等原因，可委托•技术转让的产品应有相关的研究资料，必要时可延伸考核•案例：•现场检查发现企业未保留产品有效期研究的相关记录且不具备加速老化试验的高温试验条件，企业说明该研究委托深圳市某公司进行试验研究，但未能提供委托合同、相关研究数据及试验报告的原件生产样品的主体•《医疗器械注册管理办法》第九条医疗器械注册申请人和备案人应当建立与产品研制、生产有关的质量管理体系，并保持有效运行。按照创新医疗器械特别审批程序审批的境内医疗器械申请注册时，样品委托其他企业生产的，应当委托具有相应生产范围的医疗器械生产企业，不属于按照创新医疗器械特别程序审批的境内医疗器械申请注册时，样品不得委托其他企业生产。生产样品的主体•案例：•1、某企业生产的结肠水疗仪送检样机（型号MMD-388A，批号0120001400、0120001401）的采购资料（《MMD-338A与MMD-488A配件采购订货单》）显示该公司的送检样机是由“XX医疗器械有限公司负责生产试制、测试•2、某企业一次性使用连通板、一次性使用三通阀申报注册核查，由于企业无洁净车间，因此提供说明称：申报产品的研发过程和试样由A公司负责完成模具成型、清洗、组装、测试、组装、外观检查、包装，由B公司完成环氧乙烷灭菌国家总局在2014年第43号《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》一、申请表二、证明性文件三、医疗器械安全有效基本要求清单四、综述资料五、研究资料六、生产制造信息七、临床评价资料八、产品风险分析资料九、产品技术要求十、产品注册检验报告十一、产品说明书和最小销售单元的标签样稿十二、符合性声明研究资料•产品性能研究•型号覆盖•——主检型号及差异性检测报告或差异性的说明•关注相应研究是否充分证明送检样品主检型号的典型性•敷料类产品•导管类产品研究资料•生物相容性评价研究•对成品进行的相关评价，而不仅是原材料•如评价的对象是原材料，则应评价加工对原材料的影响导致的生物相容性问题•关注购进的配件是否进行二次加工，二次加工对其的影响研究资料•灭菌/消毒工艺研究•生产企业灭菌：明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告——与生产设备结合的工艺验证•灭菌方法的适用性研究•产品的理化性能•无菌保证水平（SAL）•包装•生产条件•案例：真空采血管研究资料•终端用户灭菌/消毒：明确所推荐工艺（方法和参数）及确定依据，对可耐受两次或多次灭菌的产品，提供该方法耐受性的研究•灭菌耐受性试验应有相应的设备或条件•残留毒性：残留物处理方法的验证•产品有效期和包装研究•加速试验•实时稳定性试验——指某产品在预定的储存条件下放置，直至监测到其性能指标不能符合规定要求为止•储存条件的记录•检测时间点•验证试验检测/评价项目研究资料•案例：•1、现场未见加速老化试验所需的设备如恒温恒湿设备；•2、未能提供检测的原始记录；•3、未能提供实时稳定性研究记录。研究资料包装研究：在宣称的有效期及运输储存条件下，保持包装完整性的依据验证资料包材选择•包装完整性和包装强度•微生物屏障性能•产品理化性能要求•生产工艺（含灭菌方法）要求•包装密封设备封口温度等相关参数研究资料•有源产品除GB/T14710外，企业还可根据产品储存运输的特点增加相应的测试，如跌落试验、堆码试验•相应的条件研究资料•(内包)包装工艺验证考虑的因素：设备、速度、封口温度、封口时间、封口压力研究资料•软件研究•关注软件烧录关注实现过程：软件需求（需求说明书、功能性能、实现工具）、编码实现（单元测试可能在该过程）、集成测试/系统测试（是否保留测试用例）•关注版本的管理：版本是唯一标识•案例：某公司化学发光免疫分析仪申报注册，核查报告显示其软件版本号为v2.0.1,其注册申报资料为v1.0.1，经调查，企业在通过核查后软件升级，按不予注册处理。研究资料•生产工艺•关注无源产品在生产过程中加工助剂的使用情况及对杂质的控制研究资料•体外诊断试剂主要生产工艺及反应体系研究资料典型案例