第5讲-热疗与肿瘤磁感应治疗

2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术热疗与肿瘤磁感应治疗清华大学医疗新技术研究室主讲：王晓文博士唐劲天教授2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术肿瘤--威胁人类健康的杀手2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术肿瘤--威胁人类生命健康5010015020012345死亡率美国近50年恶性肿瘤死亡率统计1950200120022003200405010015020025030019701991200320102020年发病率（万）年死亡率（万）威胁健康：中国20年59种恶性肿瘤发病率增五成，中国每年癌症新发病例为310万人,因癌症死亡人数为150万人。近20年来,中国每4-个死亡者中就有一个死于癌症,居死亡原因之首。浪费资源：中国抗肿瘤药市场总规模2009年约为634亿元，到2010年将再增长21.47%。平均每一个患者花费10万，全国大约2000亿市场。束手无策？寻找突破！！Only25percentofChinesecancerpatientslivefor5yearsBeijing,-Only25percentofChinesecancerpatientscansurviveforfiveyears,comparedwithWesterncountries'68percentduetofailureintimelydiagnosisandtreatment.Over80percentofChinesecancerpatientsknowtheyhavethediseaseonlyafteritevolvesintothemiddleorlaterstage2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术手术:22%微创与无创为发展方向放疗:18%产生二次肿瘤、污染环境化疗:5%副作用大、费用高热疗:辅助、潜力大、为第四种手段“Quaemedicamentanonsanat;ferrumsanat.Quaeferrumnonsanat;ignissanat.Huaeveroignisnonsanat;insanabiliareportarioportet”药物治愈不了的疾病用手术，手术治愈不了的疾病，可以用热来治；用热不能治好的疾病，就无法治愈了。JuliusWagner-Jauregg奥地利精神科医生用疟疾发病时的高烧来治疗第三期梅毒引起的麻痹性痴呆症，也意外地获得了1927年的诺贝尔生理与医学奖。Hippocrates,现代医学之父JuliusWagner-Jauregg奥地利医生肿瘤热疗概况热疗发展方向：靶向治疗；提高温度；激发免疫；无需测温05001000150020002500200120022003200420052006200720082009文章数年份近10年webofscience上有关肿瘤热疗的文章数“InternationalStudyofHyperthermiaSpursHopeinU.S.”(J.Natl.CancerInst.2010102:79-81;doi:10.1093/jnci/djp530).Thearticlereviewedthehistoryofhyperthermiaincancertherapy,includingthechallengesfacedbyhyperthermiaadvocatesandtheprogressthathasbeenmadeinaddressingthesechallenges.Thearticlestatedthat,“Successfuluseoftargetedheattherapywithchemotherapyintreatmentofsoft-tissuesarcomahasgivenU.S.advocatesoflocalhyperthermianewhopethatthetreatmenttheysobelieveinwillnowbetakenseriously.”c2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术热疗应用与发展2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术肿瘤热疗方法分类42-45℃传统热疗法（Hyperthermia）50℃高温治疗（磁感应热疗）（MagneticInductionHyperthermia）＞70℃热消融（thermoablation）2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术1.破坏细胞膜功能：热损伤的靶位与放疗不同，主要作用于细胞膜。细胞膜、细胞骨架（线粒体、溶酶体、蛋白合成器）及核仁易被热损伤。2.抑制RNA、DNA和蛋白质合成。3.促使细胞溶酶体活性升高，加速细胞的破坏。4.对免疫系统的作用：对大鼠MC-7肉瘤局部加热43℃、120分钟，肿瘤治愈率达71%，未见淋巴结及肺部转移。若抑制巨噬细胞的活性，肿瘤治愈率则降低。传统热疗机制2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术1.正常组织血管扩张、散热很快2.肿瘤组织：肿瘤血管单层内皮、缺乏弹性基膜扩张不易，散热慢，易升温代谢产物增多，加重酸性环境加温后组织的变化2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术热疗与放疗联合应用的机理1）抗射线的S期对高热量敏感2）乏氧细胞、营养不良和低pH值环境的细胞对热疗敏感，而对放射线抗拒3）热疗干扰细胞亚致死损伤或潜在致死损伤的修复来增强放射效应4）放疗前热疗可提高肿瘤周边细胞的氧含量，增加放射敏感性2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术热疗与化疗的联合应用1）增加细胞膜的通透性，增加了细胞对药物的吸收和渗透3）可提高细胞内药物的浓度及反应速度4）加温可改变药物代谢的机理5）加温增加药物与DNA作用强度或抑止DNA的修复2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术全身加温42℃红外线、血液体外循环局部加温温热疗法（Thermaltherapy）41℃-45℃效果难以肯定高温疗法（Hyperthermia）50℃组织坏死和凝固热消融（Thermoablation）＞70℃组织凝固和炭化二.临床热疗结果2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术局部加温主要方法:超声、微波、射频但存在以下缺点：•超声：不能通过含气空腔，骨反射、骨吸收•微波：深度浅，需防护，烫伤，边缘治疗困难•射频容性加温：边界模糊，脂肪过热严重介入微波、射频、HIFU2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术常见肿瘤热疗方法•表浅肿瘤微波、超声•深部肿瘤射频、组织间、消融•脑瘤术后超声、磁介导•鼻咽癌腔内微波•食管癌射频、腔内微波•肺癌射频•肝癌消融、体外加温2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术常见肿瘤热疗方法•胰腺癌、胃癌术中加温、体外、全身•直肠癌腔内热疗、热灌注•膀胱癌热灌注、射频•宫颈癌腔内热疗•前列腺组织间、射频、磁介导•四肢肿瘤术中微波2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术传统局部深部加温的局限性•副作用多（如脂肪层过热、灼伤）•无特异性和适形性（正常与肿瘤组织无差别）•治疗效果的可疑性（42.5℃、医师的态度）•目前仅仅为辅助治疗方法2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术热疗的根本问题•传统方法疗效问题•热剂量学问题•无损测温问题•能量聚集的问题2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术热疗的发展趋势•发展三维适形热疗技术•适当提高治疗温度•数字化控制治疗条件•实现无需测温技术创造新的热疗技术：磁感应靶向热疗2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术指通过各种方法，使磁性热介质适形分布于肿瘤组织中，在交变磁场下介质特异升温，导致肿瘤凋亡和坏死，周围正常组织不升温，并激发机体的主动免疫瘤，此而治疗肿瘤的原发灶和转移灶。三、磁感应加温治疗技术2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术肿瘤磁感应热疗的原理：适形植入肿瘤部位的铁磁材料在交变磁场下感应发热磁极磁极达到肿瘤靶向治疗目的肿瘤部位适形植入磁性治疗介质对瘤旁重要器官无损肿瘤磁感应治疗技术磁感应治疗系统的组成磁场设备：交变磁场发生设备产热介质：热籽、栓塞、纳米、靶向；计划软件：热疗计划系统热疗计划系统导入产热介质产生交变磁场设备磁感应治疗系统的组成为三大部分2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术肿瘤磁感应治疗优势•靶向性、特异性加热•温度高细胞不可逆转死亡•独立肿瘤治疗模式打破传统热疗临床地位•单次注射重复热疗2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术肿瘤磁感应热疗技术可适形、特异性、可重复、自控温、内加热德国柏林Magforce公司研制出的MFH300F型磁介导临床试验样机(目前已完成脑胶质瘤和前列腺癌的Ⅰ期临床实验)2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术磁感应治疗技术国外进展2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术肿瘤磁感应治疗技术发展现状时间磁感应治疗的重大事件195719762004200320052006200720072007200820092010Gilchrist等人首次描述磁感应热疗的概念Rand等人最早报导了应用狗肾模型的磁感应热疗Deger等人在德国报导了热籽前列腺癌的MIHI、II期临床试验MagForceNanotechnologyAG在德国进行MFH的I期临床试验MagForceNanotechnologyAG在德国进行MFH的I期临床试验Akiyama等人在日本名古屋大学进行食道支架磁感应临床试验Uchita等在日本三重大学进行了磁感应骨转移治疗临床试验Saida等人在日本信州大学进行磁流体热疗临床试验Jimbow等人在日本北海道医学院进行磁流体热疗临床试验唐劲天等发展了MIH的治疗系统并应用于临床MagForceNanotechnology完成脑胶质瘤的II期临床试验清华大学研究组实现首次在中国进行热籽的MIH临床试验病种Ⅰ期临床Ⅱ期临床脑胶质瘤完成完成前列腺肿瘤完成正在进行中局部复发或残余完成患者招募中食道肿瘤即将完成尚未胰腺癌肿瘤正在进行尚未乳腺肿瘤患者招募中尚未德国临床试验情况德国的磁感应治疗设备、计划系统、纳米介质Currently,thereare(toourknowledge)fourphase-3testsforMFH,involving100to1000patients2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术美国有3个团队研究、澳大利亚栓塞磁感应热疗日本有5家公司研发（住友、岛津等大企业）中国、日本、美国都进行了磁感应临床试验，但德国率先系统地进行了磁流体磁感应临床试验，在5年内以色列、英国及加拿大也将先后进行磁流体磁感应临床试验。2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术其他国家的磁感应临床试验计划2008年，美国AduroBioTech公司成立，专门从事纳米磁感应治疗技术的研发；2010年，美国达特茅斯大学癌症纳米研究中心获得美国国家癌症中心(NCI)1280万美元的资助，专门用于肿瘤纳米磁感应治疗技术的研发，预期在5年内取得阶段性的成果。伦敦大学癌症研究中心获得英国研究理事会160万英镑的资助，用于磁流体磁感应治疗肺癌的研究，泰晤士报2009年对该项目进行了专门介绍。2008年，以色列特拉维夫大学研发的单抗修饰的复合磁性纳米粒子已获得美国FDA认可，不久将在美国进行临床试验。加拿大也提出了肿瘤纳米磁感应治疗研究计划。2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术纳米磁感应治疗临床试验-Magforce1987年，洪堡大学Jordan开始肿瘤纳米磁感应热疗的研究。1997年成立Magforce公司，专门进行肿瘤纳米磁感应治疗相关技术和产品的开发。核心技术：MFH®-300F磁感应治疗机、治疗计划系统、纳米磁流体。MFH®-300F磁感应治疗机治疗计划系统纳米磁流体2011-03-09肿瘤磁感应治疗技术病种Ⅰ期临床Ⅱ期临床脑胶质瘤完成完成前列腺肿瘤完成正在进行中局部复发或残余完成患者招募中食道肿瘤即将完成尚未胰腺癌肿瘤正在进行尚未乳腺肿瘤患者招募中尚未德国柏林2007年：成功在法兰克福股票交易市场上市，开始发行价每股1欧元，股价最高曾达到每股60欧元以上，目前稳定在每股40欧元上下。2010年6月，纳米热疗获得欧盟许可；成为第一个进入临床的肿瘤纳米技术。2010年11月，Magfo