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顽固性高血压原因与处理定义指尽管应用了≥3种的降压药物，患者血压仍不能达标，其中一种为利尿剂，而且所有药物的剂量均已达到最佳≥3种降压药物的规定并无理论依据，其目的是识别有可逆原因的高危患者控制不佳的高血压包括了药物依从性不佳和治疗方案不合理的患者和真正的顽固性高血压流行病学要点顽固性高血压患者血压未得到良好控制的原因多为收缩压持续升高顽固性高血压的危险因素包括老年、基线时血压水平较高、肥胖、盐摄入量过高、慢性肾病、糖尿病、左室肥厚、黑人及女性等。慢性肾病是对治疗抵抗的最强预测因子目前有关顽固性高血压的遗传学评估方法及研究资料都非常有限患病率不清楚，临床试验：20~30%降压和降脂治疗预防心脏病发作试验（ALLHAT）入选了33000例患者研究结束后，27%的患者应用了≥3种降压药物。有49%的患者用1或2种降压药物能控制血压，换一个角度看，约一半患者需要≥3种降压药物才能控制血压预后和容易控制的高血压相比，没有被特别评估可能更差血压长期控制不佳常伴有心血管危险因素，DM、CKD、LVH和睡眠呼吸暂停病人特点病人特点顽固性高血压的主要问题是收缩压控制不满意在Framingham研究人群中，舒张压控制在90mmHg之内的患者能达到90%，而收缩压小于140mmHg的患者仅有49%ALLHAT研究也发现有类似的问题，有92%的患者舒张压能控制在90mmHg内，仅有67%患者的收缩压140mmHg病人特点在Framingham研究中预测血压难以控制的因素最重要的是年龄，年龄越大，收缩压越不容易控制，75岁以上的老年人能满意控制血压的患者仅占1/4左右，其次是左室肥厚（LVH）和肥胖（体重指数≥30kg/m2）舒张压控制不满意的因素中，最重要的是肥胖，有1/3的肥胖患者不能满意控制舒张压病人特点在ALLHAT研究中老龄、基线收缩压高、LVH和肥胖是需要≥2种降压治疗的预测因素降压效果不佳的最强预测因素是以肌酐水平133μmol/L（1.5mg/dl）为定义的慢性肾脏疾病（CKD），其他预测因素还包括糖尿病等假性抵抗血压测量问题血压测量不准确有可能导致医生认为治疗效果不满意最常见的错误是测量血压前患者没有休息其次是血压袖带太小有研究显示这两个问题在临床中相当常见假性抵抗药物依从性差回顾性研究显示，40%的首诊高血压患者在一年内将中断药物治疗在5～10年内，坚持服药的患者不足40%停服药物者多为在基层医院就诊的高血压患者，在专科门诊就诊的患者停药率较低如果是因为药物依从性差导致的高血压控制不满意，不能把他们归结为顽固性高血压而寻找有无继发性高血压的问题假性抵抗白大衣效应（white-coateffect）顽固性高血压患者中白大衣效应常见，有研究发现20%～30%的患者存在白大衣效应存在白大衣效应的顽固性高血压患者的靶器官损害程度轻于持续性高血压患者生活方式因素肥胖和严重高血压相关肥胖高血压患者的血压较高，需要应用多种药物降压，肥胖是顽固性高血压患者的常见特征肥胖与高血压之间的关系比较复杂，目前尚未阐明其机制排钠受损交感神经系统激活肾素-血管紧张素-醛固酮激活生活方式因素高钠盐摄入可升高血压，而且还可减弱大多数降压药物的疗效，对于盐敏感型高血压患者的影响更大，如老年人、黑人和CKD患者顽固性高血压患者中高盐摄入者是常见的有一项研究分析24小时的尿钠排泄发现，顽固性高血压患者的日摄盐量在10g以上生活方式因素饮酒大量饮酒者不但易患高血压，而且易发生顽固性高血压一项研究通过24小时动态血压监测发现，重度饮酒者戒酒后，血压下降7.2/6.6mmHg，高血压的患病率从42%下降至12%药物因素有几类药物可增加血压，导致高血压的控制不满意荟萃分析表明，非甾体抗炎药（NSAID）可使平均动脉压升高约5.0mmHg，其他研究也发现NSAID使利尿剂、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β受体阻滞剂的降压效果减弱药物因素NSAID仅有轻度的升压作用，但易感人群服用NSAID后可发生体液潴留、血压升高和/或急性肾脏疾病，原因可能是抑制了肾脏前列腺素的生成，特别是前列腺素E2和前列腺素I2，随之导致水钠潴留。老年人、糖尿病和CKD患者是易感人群选择性COX-2抑制剂也有类似的作用药物因素糖皮质激素和盐皮质激素可导致水钠潴留，使血压明显升高含有麻黄和甘草的中药以及慢性肾病患者应用的红细胞生成素也有升压作用继发原因相当一部分顽固性高血压患者为继发性高血压，但发生率不详常见的原因：睡眠呼吸暂停、肾脏实质病变、原发性醛固酮增多症（原醛）和肾动脉狭窄少见原因：嗜铬细胞瘤、库兴综合征、甲状旁腺机能亢进、主动脉缩窄和颅内肿瘤继发原因睡眠呼吸暂停综合征常见一项研究评价了41例顽固性高血压患者，发现有83％为睡眠呼吸暂停综合征，男性多于女性横断面研究也发现，睡眠呼吸暂停越严重，高血压就越难以控制原因可能是呼吸暂停导致缺氧或上呼吸道阻力增加，使交感神经系统持续兴奋，心输出量、外周阻力增加和体液潴留共同导致了血压升高继发原因原发性醛固酮增多症远比想象中的常见一项对600例高血压患者的研究发现，原醛的患病率为6.1％，重度高血压的患者中(180／110mmHg)，原醛的患病率高达13％很多研究发现很多确诊的原醛患者并无低钾血症，提示出现高血压较早，而发生血钾异常较晚原醛在顽固性高血压患者中所占的比例约20％左右研究表明原发性醛固酮增多症较高的患病率可能与肥胖的发生率增加有关继发原因嗜铬细胞瘤高血压患者中嗜铬细胞瘤的患病率为0.1～0.6％，在顽固性高血压患者中患病率不详临床表现多样，95％的患者有高血压表现，其中50％为持续性的高血压主要临床特点是血压波动大，同时伴有头痛、心悸、大汗，症状的严重程度与肿瘤释放的去甲肾上腺素水平有关继发原因嗜铬细胞瘤尽管目前的诊断技术大有提高，但从症状发作到最后确诊一般需要3年时间一项尸检研究发现嗜铬细胞瘤的漏诊率很高，在所有嗜铬细胞瘤导致死亡的患者中，75％为漏诊病例测定血浆游离儿茶酚胺（甲氧基肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素水平诊断嗜铬细胞瘤的敏感性99％，特异性89％，是最好的筛查手段继发原因库兴综合征70％～90％的库兴综合征患者有高血压表现，一项研究发现其中有17％为顽固性高血压靶器官损害更为严重，总体心血管危险较高，因为患者还可能存在糖尿病、代谢综合征、睡眠呼吸暂停和高脂血症等危险因素导致高血压的机制涉及盐皮质激素受体的激活，因此，常用降压药物的效果不佳，外科切除分泌盐皮质激素的肿瘤有效降低血压。治疗库兴综合征的最有效的药物是盐皮质激素受体拮抗剂，即螺内酯和依普利酮继发原因肾实质病变CKD是血压难以控制的重要因素在一项横断面研究中，大部分CKD患者(肌酐≥1.6mg／d1)尽管接受了平均3种降压药物治疗，能将血压控制在130／80mmHg以下的患者仅有15％ALLHAT研究中，肌酐水平在1.5mg／dl以上的CKD患者是血压控制不满意的强有力的预测因素继发原因肾动脉狭窄接受导管检查的高血压患者中，有20％以上存在单侧或双侧肾动脉狭窄(狭窄程度≥70％)，但这种程度的管腔狭窄对高血压的影响不详顽固性高血压患者中肾动脉狭窄更为常见，尤其是老年患者有一项研究发现在≥50岁到高血压中心就诊的患者中，有12.7％为继发性高血压，最常见的继发性高血压是肾动脉狭窄，占35％继发原因肾动脉狭窄90％以上的肾动脉狭窄为动脉粥样硬化所致，老年人、吸烟者、并存其他部位的动脉粥样硬化性疾病(特别是外周动脉疾病)、不明原因的肾功能不全等因素提示患者可能存在肾动脉狭窄超声、核磁共振血管显像(MRA)和CT血管显像等无创检查可用于筛查肾动脉狭窄继发原因糖尿病经常和高血压并存ALLHAT研究中，糖尿病是血压控制不佳的预测因素临床试验发现，合并糖尿病的高血压患者需要2.8～4.2种降压药物才能使血压达标胰岛素抵抗增加交感神经活性，血管平滑肌增殖和钠潴留，使血压恶化评估依从性评估正确测量血压体检动态血压监测生化检查无创影像学检查诊断治疗建议1.确认治疗抵抗患者诊室血压140/90mmHg(糖尿病或慢性肾病者130/80mmHg)，已按最佳剂量服用≥3种降压药物(包括一种利尿剂)；或者患者诊室血压达到目标水平，但需服≥4种降压药物诊断治疗建议2.排除假性抵抗患者是否依从治疗方案?获取家中、工作时或动态血压值以排除白大衣效应3.确认并逆转相关的生活方式因素肥胖；欠缺运动；过量摄入酒精；高盐、低纤维饮食诊断治疗建议4.停用干扰药物或将其减至最小剂量非类固醇类抗炎药(NSAID)拟交感神经药物(节食丸、解充血药、可卡因)中枢神经兴奋药物(哌甲酯、右旋安非他命、苯丙胺、去氧麻黄碱、莫达非尼)口服避孕药环孢素A促红细胞生成素糖皮质激素甘草麻黄诊断治疗建议5.筛查继发性高血压原因阻塞性睡眠呼吸暂停(打鼾、观察到呼吸暂停、白天睡眠过多)原发性醛固酮增多症(醛固酮/肾素比升高)慢性肾脏疾病(肌酐清除率30ml/min)肾动脉狭窄(青年女性、已知动脉粥样硬化性疾病、肾功能恶化嗜铬细胞瘤(发作性高血压、心悸、多汗、头痛)库欣综合征(满月脸、向心性肥胖、腹部条纹、肩胛间脂肪堆积)主动脉缩窄(肱动脉与股动脉搏动差异、收缩期杂音)诊断治疗建议6.药物治疗最大化利尿剂治疗，包括加用盐皮质激素受体拮抗剂联合应用不同作用机制的药物慢性肾病和(或)接受强效血管扩张剂(如米诺地尔)的患者可使用襻利尿剂诊断治疗建议7.转诊至专科医师已知患有或可疑患有继发性高血压的患者经6个月治疗血压仍未控制的患者治疗要点非药物性建议包括减轻体重限盐减少酒精摄入增加体育锻炼高纤维低脂饮食等治疗要点继发性高血压的治疗虽然相关临床研究的结果并不统一，但持续气道正压通气(CPAP)有可能改善阻塞性睡眠呼吸暂停患者的血压控制情况，尤其在重度睡眠呼吸暂停和已接受降压治疗的患者中尤为突出血管成形术在绝大多数情况下可改善肾动脉纤维肌性狭窄导致的高血压，但治疗后再狭窄的发生率为20%治疗要点药物治疗多药联合治疗方案随药物数量、治疗剂量复杂性及费用的增加，患者的治疗依从性容易下降，因此应尽可能简化方案，可采用每天1次的长效复合制剂。对于药物选择的具体建议如下:治疗要点1.利尿治疗①在所有降压药物中，利尿剂是最有效的控制顽固性高血压的药物，多数高血压患者的血压控制不仅需要利尿剂，而且需要正确地使用利尿剂②血浆容量过多者，加用或调整利尿剂后可减少血浆容量，使血压得到有效控制，也可减少所需降压药物的数量③对于多数患者，长效噻嗪类利尿剂效果最佳，氯噻酮的降压效果优于氢氯噻嗪④对于慢性肾病(肌酐清除率30ml/min)患者，襻利尿剂对容量和血压的控制可能是必需的治疗要点2.联合治疗①大量研究提示，联合使用两种不同种类的药物，可获得累加的降压效果，特别是对于噻嗪类利尿剂②对于已接受多种药物联合治疗者，盐皮质激素受体拮抗剂，如螺内酯、阿米洛利，可进一步降低血压，且这些药物的安全性及患者耐受性一般良好③针对三种或更多药物联合治疗的研究甚少，依据经验而言，加用不同作用机制的药物较为合适，ACEI/ARB、钙通道阻滞剂与噻嗪类利尿剂的三联组合，降压效果及患者耐受性均较好谢谢！