逆合成分析与合成路线设计

逆合成分析与合成路线设计指导老师：谷利军制作：李航牟林云内容提要：1.逆合成分析法1-1逆合成分析法概念1-2逆合成分析法2.合成路线设计2-1合成路线设计实例2-2合成路线的评价一.逆合成分析法1-1逆合成分析概念基本思路就是把一个复杂的合成问题通过逆推法，由繁到简地逐级地分解成若干简单的合成问题，而后形成由简到繁的复杂分子合成路线，此分析思路与真正的合成正好相反。原料中间物目标分子反应反应(产物)目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料传统有机合成过程：逆合成分析法：逆合成分析中的合成树A目标分子（T.M.）BCDEFGHIJKLMNOP对目标分子A，可能的中间物（B、C、D、E）或起始原料（F、G……O、P）。1-1-1合成子•合成子的概念（synthon）：由相应的已知或可靠的反应而进行转化所得的结构单元，合成子可以推导得到相应的试剂或中间体。•合成子的分类受电子合成子（a以代表）：具有亲电性或接受电子的合成子（acceptorsynthon），如碳正离子合成子。供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给出电子的合成子（donorsynthon），如碳负离子合成子。自由基（r以代表）中性分子合成子（e以代表）•依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。CCCCCCXFG12345X=杂原子FG=官能团如果官能团本身的碳原子C1具有活性，则该试剂为a1或d1合成子，如果-碳原子C2是反应中心，我们称它为a2或d2合成子依此类推，官能团在远离活性中心的Cn处，合成子表示为dn或an（n≥2）。在某些情况下，官能团中的杂原子是一个给电子中心，该合成子表示为d0。FunctionGroup•当然，合成子的产生必须以合成的有理结构和反应为依据。亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳、碳-杂原子及环状结构，从而建立起分子骨架。CM+CXCC+MX+CMgXOCCOHCOOEtCOEtOOCOOEt•将上述反应的亲电体和亲核体提出来，反应简化为：C+CCC：CCOC+CO：COOEtCOOCOOEt•反应左边分别是亲电体和亲核体的基本结构单元，也是相应右边物质的合成子。1-1-2等价试剂与合成子相应的化合物或能够起合成子作用的化合物称为等价试剂。合成子试剂或等效体R+RX(X=X-，-OCOR，-OTs，-ONO2等离去基团)R+C=ORCOXR+CHOHRCHOH2+COHH2C=O常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一)常见合成子及相应的试剂或合成等效体(二)合成子试剂或等效体R-RM(M=Li,MgBr,Cu等)-C6H5C6H6,C6H5MgBr+CH2CH2OH-CH2COCH3CH3COCH2COOEt-CH2COOHCH2(COOEt)2O合成子和合成等效剂的实例(一)•目标分子合成子成等效体•转化反应类型:酮与格氏试剂反应OHOH+CH3CH2OCH3CH2MgBr-da合成子和合成等效剂的实例(二)•目标分子合成子合成等效体•合成子为合成等效剂•转化反应类型:Diels-Alder反应COOEtCOOEtCOOEtCOOEteeeeeeeeCOOEtCOOEt•逆合成转变是产生合成子的基本方法。这一方法是将目标分子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化，Corey将这种结构称为逆合成子(retron)。OHHOHH醇醛转变醇醛反应O+HOH上式中的双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头含义不同.逆合成子(retron)逆合成子(retron)1-1-2逆合成转换逆合成常用术语及简写：连接Con(connection);切断dis(disconnection);重排rearr(rearrangement);官能团互变FGI(functiongroupinterconversion);官能团引入FGA(functiongroupaddition);官能团除去FGR(functiongroupremoval)连结（connection）•连结是把目标分子中两个适当的碳原子连接起来，使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成子。•“连结”通常是在双箭头上加注con来表示。CHOCHOcon切断（disconnection）•切断是人为地将化学键断裂，从而把目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子，以此来简化合成的一种转化方法。•“切断”通常是在双箭头上加注dis表示。OMeMeONO2disOMeMeONO2-++OMeMeONO2Cl重排（rearrangement）•重排是按重排反应的反方向把目标分子拆开或重新组装，以此来简化合成。•“重排”通常是在双箭头上加注rearr。OrearrOHOHO2OACFGIOHOMgBr+官能团互变（functionalgroupinterconversion)•“官能团互变”通常是在双箭头上加注FGI。•官能团互变是将复杂官能团转化为简易官能团，以致简化官能团的拆分，以此来简化合成。官能团引入（functionalgroupaddition)•“官能团引入”通常是在双箭头上加注FGA。•官能团引入是在合成设计中，引入的活化基团，以此来简化合成。•进行酮的切断常添加的官能团烷氧羰基，五元、六元环的合成常用此法。NORFGANOREtOOCDieckmannNROEtOEtOOCEtOOCEtOOC+NH2ROOHOFGR官能团消除（functionalgroupremoval)•“官能团消除”通常是在双箭头上加注FGR。•官能团消除相当于官能团的分拆例1：2-丁醇的两种切断OHHOH(a)+C2H5(d)CH3CHOC2H5MgBraadisCH3(d)CH3CH2CHOCH3MgBrOHOH(a)bdisb+第一种切断得到的原料来源方便，为较优路线。例2：叔醇的切断OHMeMeabdisadisbMeMeMgIMeOHMeOFGIOHMea'b'a'b'MeMeMgIOHCHOCH3COHCH3CHOMgBrMeMeOMeMeOHMgBrFGIBrFGIOH++++disb的逆合成路线比disa短，原料易得，相应合成路线为：OHNaBrH2SO4BrMg,Et2OMgBrMe2COH3OMeOHMe①②①逆合成分析法的一般策略--在不同部位将分子切断1-2逆合成分析法分子切断部位的选择合适与否，决定合成的成败。通过不同切断部位的分析比较，决定优越切断部位，选择最合理的合成路线。例3对分析O【】OabdisadisbOONaX++ONaOX++•在醇钠存在下，烷基卤会发生消除反应，消除倾向是仲烷基卤大于伯烷基卤，因此应选择disb.②逆合成分析法的一般策略--在逆合成转变中将分子切断有些目标分子往往不是由合成子构成，合成子构成只是其前体，此时需要将目标分子转变到前体，对前体进行切断，再选择合成路线。例4对CH3CHCH2CH2OHOH分析【】CH3CHCH2CH2OHOHCH3CHCH2CHOCH3CHOHCH2CHOCH3CHOCH3CHO++OH例8对Ph分析【】（目标分子中引入羟基帮助切断）PhPhOHPhOHPhOHH2O_PhPh+PhOHH2O_PhPh(无生成)PhOHBrMgPhO+PhH2O_Me2COH2OPhOHBrPhMg,Et2O,①②③切断分析：合成路线：③逆合成分析法的一般策略--加入基团帮助切断④逆合成分析法的一般策略--在杂原子两侧切断碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应形成，可指导分子框架的建立及官能团的引入。OO【】例12对分析OOO+HOHOHOHOHOHO2HCHO+HCCHHOHOHOHO2HCHOHCCHNa,液氨，oC190~220NaCCNaH2,Pd/CBaSO4O,HOOHOHOHOHO2HCHOHCCHNa,液氨，oC190~220NaCCNaH2,Pd/CBaSO4O,HOOHOHOHOHO2HCHOHCCHNa,液氨，oC190~220NaCCNaH2,Pd/CBaSO4O,HOO顺式丁烯二醇合成路线：COOHBrOHCO+ClOFGIFGIFGIdisO+CClOFGAdisCOOHCClOZn-Hg浓盐酸CH3COClAlCl3COBrMg,Et2OCO2H2O①②③①②NaBH4PBr3OCOOHCClOZn-Hg浓盐酸CH3COClAlCl3COBrMg,Et2OCO2H2O①②③①②NaBH4PBr3OHOOC对分析⑤逆合成分析法的一般策略--围绕官能团处切断合成路线:⑥逆合成分析法的一般策略--变不对称分子为对称分子(CH3)2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2O(CH3)2CHCH2CCCH2CH(CH3)2CC+2CH2CH(CH3)2BrCH2COCC+HOHCCHOH(CH3)2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2OCCCH2CH(CH3)2HCCH1NaNH2/(CH3)2CHCH2Br2NaNH2/(CH3)2CHCH2BrH2OHg2+,H2SO4(CH3)2CHCH2某些表面看起来不对称的目标分子，实际上是潜在的对称分子。合成路线：⑦逆合成分析法的一般策略--利用分子的对称性进行切断利用分子的对称因素可使逆合成分析事半功倍。HNNHMeMeOO番木瓜碱NH(CH2)7COOHHOMe2番木瓜酸OO二.合成路线设计•对目标分子进行逆合成分析，可能提供一种或几种目标分子的合成路线，选择最优路线合成目标分子的过程成为合成路线设计。试对Z-茉莉酮作切断分析，并设计不同的合成路线.OOOOOdisconOCHOPh3POCHO++切断一合成一OOOOOCHOPh3POCHO,CH3OH,氢醌H2O①②CH3CO2HH2O①②NaOHH2O,EtOH2-1合成路线设计实例切断二合成二OOOSSSSBrCH3ISSSSCHOOHCSHHS+++FGIFGICH3ISHHSOH3COOCH3SSSSSSSSHCln-C4H9Li①②BrSSSSOOn-C4H9Li①②HgCl2/CaCO3KI①②ONaOH,H2OC2H5OH切断三合成三2-2合成路线的评价1．总体考查应当考虑是否符合原子经济学说和环境友好的要求，在该前提下，尽可能采用收敛式合成路线。(1)ABCDEGF(2)ABCGDEF2．原料价廉易得3．反应的选择性4．反应条件温和或易于控制5．整个过程的安全性高收率，短路径，连续反应与一锅合成。ALLOVER