甲磺酸仑伐替尼胶囊说明书

1甲磺酸仑伐替尼胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医生指导下使用【药品名称】通用名称：甲磺酸仑伐替尼胶囊商品名称：Lenvanix®英文名称：LenvatinibMesilateCapsules【成份】本品的活性成份为：甲磺酸仑伐替尼化学名称：4-[3-氯-4-(N'-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐化学结构式：分子式：C21H19ClN4O4·CH4O3S分子量：522.96【性状】本品内容物为白色至类白色颗粒。【适应症】本品适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。本品关键研究排除了可接受局部治疗的肝细胞癌患者，此类患者尚无可用的研究数据。2【规格】4mg（按C21H19ClN4O4计算）【用法用量】推荐剂量对于体重＜60kg的患者，本品推荐日剂量为8mg（2粒4mg胶囊），每日一次；对于体重≥60kg的患者，本品推荐日剂量为12mg（3粒4mg胶囊），每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。给药方法口服。本品应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。本品应整粒吞服，也可以将本品（不能将其打开或压碎）与一汤匙水或苹果汁在玻璃杯中混合，形成混悬剂。胶囊必须在液体中停留至少10分钟，搅拌至少3分钟以溶解胶囊壳，然后吞服混悬剂。饮用后，必须将相同量的水或苹果汁（一汤匙）加入玻璃杯中，搅拌数次，然后喝完玻璃杯中所有的液体。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。在对本品进行剂量调整（暂停、减量）之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应；应积极治疗胃肠毒性反应，以减少肾功能不全或肾衰竭发生的风险（参见【注意事项】）。监测、剂量调整和停药可能需要暂停给药、调整剂量或停止本品治疗来管理某些不良反应。轻度至中度不良反应（例如1级或2级）一般无需暂停给药，除非积极治疗后，患者仍不耐受。重度（例如3级）或不能耐受的不良反应需要暂停用药直至不良反应改善至0-1级或基线。根据不良反应进行剂量调整的详细信息参见表1。监测、剂量调整和停药的详细信息参见表2。3表1.根据不良反应进行剂量调整不良反应严重程度措施减量并恢复甲磺酸仑伐替尼治疗高血压3级（尽管采取了最佳降压疗法）暂停缓解至0、1或2级。参见表7高血压管理推荐4级停药不得重新开始治疗蛋白尿≥2g/24小时暂停缓解至低于2g/24小时。肾病综合征-------停药不得重新开始治疗肾功能不全或肾衰竭3级暂停缓解至0-1级或基线。4级*停药不得重新开始治疗心脏功能障碍3级暂停缓解至0-1级或基线。4级停药不得重新开始治疗可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）任何等级暂停如果缓解至0-1级，考虑以减小的剂量重新开始治疗。肝脏毒性3级暂停缓解至0-1级或基线。4级*停药不得重新开始治疗动脉血栓栓塞任何等级停药不得重新开始治疗出血3级暂停缓解至0-1级。4级停药不得重新开始治疗胃肠穿孔或胃肠瘘3级暂停缓解至0-1级或基线。4级停药不得重新开始治疗非胃肠瘘4级停药不得重新开始治疗QT间期延长500ms暂停缓解至≤480ms或基线腹泻3级暂停缓解至0-1级或基线。4级（尽管进行了医学管理）停药不得重新开始治疗*当不良反应为实验室异常4级时，如果判断为非危及生命，均可按照3级不良反应进行处理治疗。4表2监测、剂量调整和停药的详细信息-起始剂量体重≥60kg12mg（3粒4mg胶囊，口服，每日一次）体重60kg8mg（2粒4mg胶囊，口服，每日一次）持续性及不可耐受的2级或3级不良反应a不良反应调整调整后的剂量b（体重≥60kg）调整后的剂量b（体重60kg）首次发生c暂停给药，直至缓解至0-1级或基线d8mg（2粒4mg胶囊）口服，每日一次4mg（1粒4mg胶囊）口服，每日一次第二次发生（相同反应或新反应）暂停给药，直至缓解至0-1级或基线d4mg（1粒4mg胶囊）口服，每日一次4mg（1粒4mg胶囊）口服，隔日一次第三次发生（相同反应或新反应）暂停给药，直至缓解至0-1级或基线d4mg（1粒4mg胶囊）口服，隔日一次停药危及生命的不良反应（4级）：停药ea在对本品进行暂停给药或减量之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应。b基于先前的剂量水平，按照12mg、8mg、4mg每日一次或4mg隔日一次的顺序逐渐减小剂量。c首次发生血液学不良反应或蛋白尿-无需剂量调整。d对于血液学不良反应或蛋白尿，当缓解至2级时，可以重新开始治疗。e当不良反应为实验室异常4级时，如果判断为非危及生命，均可按照3级不良反应进行处理。不良反应依据美国《国家癌症研究院(NCI)不良事件通用术语标准》进行分级。特殊人群75岁及以上的患者、高加索人患者、女性患者或更严重肝功能不全的患者，似乎对本品的耐受性较低。除中、重度肝功能不全或重度肾功能不全患者以外，所有肝细胞癌患者应以推荐起始剂量8mg（2粒4mg胶囊，体重＜60kg）或12mg（3粒4mg胶囊，体重≥60kg）开始治疗，之后应根据个体耐受性进一步调整剂量。5肝功能不全患者在入组肝细胞癌临床研究的患者中，对于轻度肝功能不全患者（Child-PughA），无需根据肝功能调整剂量，目前在中度肝功能不全患者（Child-PughB）的研究数据有限，轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。尚无重度肝功能不全（Child-PughC）患者的研究数据，重度肝功能不全患者不建议服用本品。肾功能不全患者对于轻度或中度肾功能不全患者，无需根据肾功能调整剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者不建议服用本品。儿童患者目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据，不建议服用本品。老年患者不需要根据年龄调整起始剂量，在年龄≥75岁的患者的研究数据有限。【不良反应】本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由甲磺酸仑伐替尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。REFLECT研究中全球人群安全性特征总结在一项不可切除肝细胞癌（HCC）患者的国际多中心、开放标签、随机3期研究（REFLECT）中评价了仑伐替尼的临床疗效和安全性。共954例患者以1:1的比例随机分组接受仑伐替尼（12mg[基线体重≥60kg]或8mg[基线体重60kg]），每天1次口服，或索拉非尼400mg每天2次口服。肝功能状态为Child-PughA类且东部肿瘤协作组体能状态（ECOGPS）0或1的患者有资格入组。因晚期/不可切除HCC而进行了既往全身抗癌治疗或任何既往抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗的患者被排除。既往接受放射疗法或局部治疗的靶病变必须有显示疾病进展的放射学证据。肝脏占位≥50%，影像显示明显侵袭至胆管或门静脉主干分支（Vp4）的患者也被排除。两个治疗组中大多数患者的基线ECOGPS为0（63%）、Child-Pugh评分为5（76%）且体重≥60kg（69%）。受试者的中位年龄为62岁，84%为男性，16%为女性，69%为亚洲人，29%为白人，1%为黑人。在REFLECT研究中（见【临床试验】），仑伐替尼组大部分患者（99%）都发生过至少一次不良反应。仑伐替尼治疗的患者（≥20%）中观察到的最常见不良反应如下，按频率降序排列：高血压(45%)、疲乏（44%）、腹泻（39%）、食欲下降（34%）、体重降低（31%）、关节痛/肌痛（31%）、腹痛（30%）、掌跖红肿综合征（27%）、蛋白尿（26%）、出血事件（25%）、发音困难（24%）、甲状腺功能减退症（21%）和恶心（20%）。仑伐替尼组中有75％的患者发生3级或以上不良反应。仑伐替尼治疗组患者（≥5％）中观察到的最常见的3级或以上不良反应是高血压（24％），体重降低（8％），疲劳（7％），血胆红素升高（7％），蛋白尿（6％），血小板计数降低（5％），肝性脑病（5％），γ-谷氨酰转移酶升高（5％），出血事件（5％）和天冬氨酸氨基转移酶升高（5％）。6仑伐替尼治疗的患者中最常见的严重不良反应（≥2%）为出血事件（5%）、肝性脑病（5%）、肝衰竭（3%）、腹水（3%）和食欲下降（2%）。不良反应导致62%接受仑伐替尼治疗的患者减量或中断用药。仑伐替尼治疗组中最常见的导致减量或中断用药的不良反应（≥5%）为疲乏(10%)、食欲下降（8%）、腹泻(8%）、蛋白尿（7%）、高血压（6%）和掌跖红肿综合征（5%）。在仑伐替尼治疗组中，20%的患者因不良反应而终止治疗。导致仑伐替尼停药的最常见不良反应（≥1%）为疲乏（2%）、出血事件（2%）、肝性脑病（2%）、高胆红素血症（1%）和肝衰竭（1%）。表3总结了REFLECT研究中≥10%的接受仑伐替尼治疗的患者发生的不良反应。REFLECT研究并非为比较仑伐替尼与索拉非尼在表3中所列任何特定不良反应发生率出现统计学显著性降低而设计。表3：REFLECT（HCC）中仑伐替尼组≥10%的患者发生的不良反应不良反应仑伐替尼8mg/12mgN=476索拉非尼800mgN=4751-4级(%)3-4级(%)1-4级(%)3-4级(%)内分泌系统甲状腺功能减退症a21030胃肠系统腹泻394464腹痛b303284恶心201141呕吐16181便秘161110腹水c154113口腔黏膜炎d110.4141全身疲乏e447366发热f150140.2外周水肿14170.2代谢和营养食欲下降345271体重减轻318223肌肉骨骼及结缔组织关节痛/肌痛g311202神经系统头痛10180肾脏和泌尿系统蛋白尿h266122呼吸系统、胸及纵隔发音困难240.2120皮肤及皮下组织掌跖红肿综合征27352117表3：REFLECT（HCC）中仑伐替尼组≥10%的患者发生的不良反应不良反应仑伐替尼8mg/12mgN=476索拉非尼800mgN=4751-4级(%)3-4级(%)1-4级(%)3-4级(%)皮疹i140242血管高血压j45243115出血事件k234154a包括甲状腺功能减退症、血促甲状腺激素增加。b包括腹部不适、腹痛、腹部触痛、上腹不适、胃肠痛、下腹痛和上腹痛。c包括腹水和恶性腹水。d包括复发性口腔溃疡、齿龈糜烂、齿龈溃疡、舌炎、口腔溃疡、口腔黏膜起疱和口腔炎。e包括乏力、疲乏、困倦和不适。f包括体温升高、发热。g包括关节痛、背痛、肢体疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼不适、肌肉骨骼疼痛和肌痛。h包括蛋白尿、尿蛋白增加、尿蛋白检出。i包括红斑、红斑性发疹、剥脱性皮疹、生殖器皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、皮疹瘙痒、脓泡疹和皮疹j包括舒张压升高、血压升高、高血压和直立性高血压k包括所有出血术语。任何治疗组中在5个或更多受试者中发生的出血术语包括：鼻衄、血尿、齿龈出血、咯血、食管静脉曲张出血、痔出血、口腔出血、直肠出血和上消化道出血。在表4中，列示了REFLECT（HCC）中仑伐替尼组≥2%的患者发生的3至4级实验室异常。表4：REFLECT（HCC）中仑伐替尼组≥2%的患者发生的3至4级实验室异常a,b实验室异常仑伐替尼(%)索拉非尼(%)化学GGT升高1720低钠血症159高胆红素血症1310天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高1218丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高89碱性磷酸酶升高75脂肪酶升高617低钾血症34高钾血症32白蛋白降低31肌酐升高22血液学血小板减少症108淋巴细胞减少症89中性粒细胞减少73贫血45a较基线增高至少1个级别b实验室异常百分比基于每个参数均具有基线和至少一个基线后实验室测量值的患者人数。仑伐替尼（n=278至470）和索拉非尼（n=260至473）8特定不良反应的描述高血压在肝细胞癌III期临床试验中，有44.5%的仑伐替尼治疗患者出现了高血压（包括舒张压升高、血压升高、高血压和直立性高血压），23.5%的患者发生3级高血压。从用药至高血压出现的中位时间为