33章-抗菌药物概述

第三十三章抗菌药物概述大肠杆菌透射电镜照片变形杆菌流感病毒[基本要求]掌握抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指数、二重感染的概念、重要抗菌药的作用机制。了解细菌的耐药性及抗菌药的合理作用。第一节化学治疗概念一、常用术语抗菌药物：由生物包括微生物（细菌、真菌、放线菌）、植物和动物在内，在其生命活动过程中所产生的能在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物功能的有机物质－抗生素（antibiotics)及由人工半合成、全合成的一类化学药物的总称。化学治疗：用化学药物抑制或杀灭体内的病原微生物（包括病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌）、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由他们所引起的疾病。化疗药物的分类抗菌药抗真菌药抗病毒药抗病原微生物药抗寄生虫药抗恶性肿瘤药化疗药物化疗药物的药理：研究药物、机体、病原体三者相互作用的规律。微生物的分类病毒(细菌、放线菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体)真菌非细胞型微生物：原核细胞型微生物：真核细胞型微生物：二菌四体细菌G+菌球菌：杆菌：G-菌球菌：杆菌：破伤风杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌脑膜炎球菌、淋球菌理想的抗病原微生物药物：1.高度选择性：理想的化疗药物一般必须具有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他抗菌药物联合应用消灭病原体。化疗指数一般以动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）之比，或以安全指数5%致死量（LD5）与95%有效量（ED95）的比来衡量。2.不易产生耐药性3.药动学特点优良：速效、强效、长效4.性状稳定5.价格低廉抗菌谱：药物抑制或杀灭病原微生物的范围。窄谱抗菌药：仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药，如异烟肼isoniazid）仅对结核杆菌有作用。青霉素只对G+有效广谱抗菌药:对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素、氯霉素对G+、G－衣原体、支原体都有效抗菌活性：药物抑制或杀灭病原微生物的能力。抑菌剂：有抑制微生物生长、繁殖能力的药物。如四环素、红霉素等。最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。杀菌剂：不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。，如青霉素类、头如青霉素类、头孢菌素类及氨基甙类等。最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌生长的最低药物浓度。抗生素后效应:（postantibioticeffect,PAE)是指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间。这对PAE在临床给药方案设计和合理用药方面具有重要意义。青霉素半衰期为0.5h,药效可持续8－10h第二节抗菌药物的作用机制一、抑制细菌细胞壁合成青霉素分子中的β-内酰胺环的酰胺键能选择性与转肽酶结合，将此酶乙酰化失活，抑制转肽酶的转肽作用，从而阻碍了胞质膜外粘肽交叉联接。万古霉素抑制线性多糖肽链形成而破坏细胞壁。细菌细胞壁缺损。由于菌体内的高渗透压，在等渗环境中水分不断渗入。致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死亡。N-乙酰葡萄糖胺(G)N-乙酰胞壁酸(M)骨架四肽侧链五肽交联桥肽聚糖细胞壁细菌细胞壁的合成二、影响细胞壁通透性多粘菌素类制霉菌素两性霉素B多粘菌素与细胞膜内磷酯结合→细胞膜通透性↑→细胞内重要物质外漏→细菌死亡。制霉素、两性霉素：与真菌细胞膜麦角固醇结合→膜通透性↑，细胞内重要物质外漏→真菌死亡。三、抑制蛋白质合成与50S亚基结合：氯霉素、林可霉素、大环内酯类与30S亚基结合：四环素类、氨基甙类蛋白质合成30S亚基50S亚基原核细胞70S核蛋白体40S亚基60S亚基真核细胞80S核蛋白体细菌为原核细胞，其核蛋白体为70S，由30S和50S亚基组成，哺乳动物是真核细胞，其核蛋白体为80S，由40S与60S亚基构成，因而它们的生理、生化与功能不同，抗菌药物对细菌的核蛋白体有高度的选择性毒性，而不影响哺乳动物的核蛋白体和蛋白质合成。多种抗生素能抑制细菌的蛋白质合成，但它们的作用点有所不同。①能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素（红霉素等）。②能与核蛋白体30S亚基结合而抑菌的抗生素如四环素能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合，从而抑制蛋白质合成。③能与30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素（链霉素等）。氨基甙类的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。四、抑制核酸代谢抑制DNA依赖的RNA聚合酶阻碍mRNA的合成：利福平抑制DNA回旋酶及拓朴异构酶Ⅳ，阻碍敏感细菌DNA复制：喹诺酮类五、影响叶酸代谢抑制二氢蝶酸合成酶：磺胺类抑制二氢叶酸还原酶：甲氧苄啶干扰叶酸代谢，阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成而发挥抗菌作用。第三节细菌耐药性及其产生机制耐药性（抗药性）：细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。耐药性的逐渐增加是影响疗效的严重问题！耐药性传播：耐药基因平行转移1.通过细菌在人群中间从一个人到另一个人的转移而传播.2.通过耐药基因在细菌之间从一种细菌到另一种细菌转移而来,通常由质粒介导.3.通过耐药基因在细菌内遗传元素之间的转移而在质粒-质粒间或质粒-染色体间传播.产生耐药原因:1.药物不能到达其靶部位如改变细胞膜结构,改变特意性蛋白所构成的通道,合成新的蛋白阻塞药物进入细胞的通道将药物隔离在菌体外.2.细菌产生的酶使药物失活细菌产生酶物质使药物失活,有钝化酶、水解酶俩种。前者称合成酶，使药物与酶合成，改造药物构型从而失效，水解酶则是直接使抗菌药物结构改变而使其失效。3.菌体内靶位结构的改变使药物无法与靶位结合而产生抗药性。4.代谢拮抗物形成增多如叶酸代谢的拮抗物增多。交叉耐药性(crossresistence):指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药后,对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。第四节抗菌药物应用的基本原则一、严格按照适应症选药（表33-1）1、按经验选：上半身主要呼吸道多为G+感染。下半身如消化道、泌尿道多为G-感染2、按药敏实验选：青霉素对G＋敏感（链球菌、葡球菌）若无效或过敏可用红霉素和头孢菌素代替。二、病毒性感染和发热原因不明者感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，发病原因不明者（除病情严重并怀疑为细菌感染外）不宜用抗菌药，否则可使临床症状不典型和病原菌不易被检出，以致延误正确诊断与治疗。三、抗菌药剂量剂量要适当，疗程应足够。剂量过小，不但无治疗作用，反易使细菌产生耐药性；剂量过大，不仅造成浪费，还会带来严重的毒副作用。疗程过短易使疾病复发或转为慢性。四、皮肤粘膜等局部感染应尽量避免局部应用抗菌药，因其易发生过敏反应和耐药菌的产生。五、预防应用及联合应用对此均应严格掌握适应证，抗菌药物的预防应用仅限于少数情况，如经临床实践证明确有效果者；联合用药，也必须谨慎掌握指征、权衡利弊。（一）目的1.协同抗菌、提高疗效2.延缓、减少耐药性的产生3.扩大抗菌范围（二）联合用药的适应症1.病因未明的严重感染2.混合感染3.长期用药可产生耐药性者（三）联合用药中的相互作用两种抗菌药联合应用在体外或动物实验中可获得无关、相加、协同（增强）和拮抗等四种效果。增强：Ⅰ类+Ⅱ类拮抗：Ⅰ类+Ⅲ类无关相加抗菌药物依其作用性质可分为四大类：一类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；二类为静止期杀菌，如氨基甙类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；三类为速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类抗生素等、四类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。第一类和第二类合用常可获得协同（增强）作用，例如青霉素与链霉素或庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎；青霉素破坏细菌细胞壁的完整性，有利于氨基甙类抗生素进入细胞内发挥作用。第一类与第三类合用可能出现拮抗作用。例如青霉素类与氯霉素或四环素类合用。由于后二药使蛋白质合成迅速被抑制，细菌处于静止状态，致使繁殖期杀菌的青霉素干扰细胞壁合成的作用不能充分发挥，使其抗菌活性减弱。第二类和第三类合用可获得增强或相加作用。第四类慢效抑菌药与第一类可以合用，例如，治疗流行性脑膜炎时，青霉素可以和磺胺嘧啶合用而提高疗效。三、肝肾功能损害时抗菌药的应用（一）肾功能损害肾功能减退时，应用主要经肾排泄的药物宜减量或延长给药时间。对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基甙类等，宜避免使用。对肾功能无损害或损害不大的药物在一般情况下，可按常规给药，但要求肝功能必须正常。肾功能轻、中和重度减退的给药量分别为正常剂量的2/3～1/2，1/2～1/5和1/5～1/10。（二）肝功能障碍的影响肝功能减退者，应避免使用或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。早产和新生儿的肝脏对氯霉素的解毒功能较低，氯霉素列为禁用。