抗菌药物概论

1第三十八章抗菌药物概论2化疗药物：指用于治疗病原微生物、寄生虫感染、所致疾病及恶性肿瘤的药物。包括抗菌药、抗病毒药、抗真菌药、抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药。化学治疗（chemotherapy，化疗）：应用化学治疗药物对病原微生物、寄生虫感染、及恶性肿瘤进行治疗的统称称化学治疗简称化疗3抗菌药物病原菌抗菌作用耐药性机体4第一节常用术语5抗菌药物（antibacterialagents）：能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。包括抗生素和人工合成的抗菌药。抗生素（antibiotics）：某些微生物(细菌、真菌、放线菌等)在其生活过程中产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质6抗菌谱（antibacterialspectrum）定义：抗菌药物的抗菌作用范围窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用，抗菌范围窄，如异烟肼。广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范围广，如四环素、氯霉素、第三四代氟喹诺酮类7抑菌药（bacteriostaticdrugs）抑制病原菌生长繁殖，无杀灭作用如四环素类、红霉素类、磺胺类杀菌药（bactericidaldrugs）抑制病原菌生长繁殖，杀灭病原菌如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类8抗菌活性（antibacterialactivity）抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力最低抑菌浓度（MIC）体外抑制病原菌生长的最低药物浓度最低杀菌浓度（MBC）体外杀灭或使菌数减少99.9%的最低药物浓度9化疗指数（chemotherapeuticindex）评价化疗药物有效性与安全性的指标。LD50/ED50或LD5/ED95化疗指数(3-5)，治疗效果，毒性，临床应用价值10抗菌后效应：指抗菌药物与细菌短暂接触后，随着药物浓度逐渐下降，甚至降至最低有效浓度以下，细菌生长仍然收到持续抑制的效应。抗菌后效应时间越长，其抗菌活性越强。首次接触效应：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。11第二节抗菌药物作用机制主要通过干扰病原微生物的生化代谢过程，或因此而破坏其结构的完整性而产生抑菌或杀菌作用1213细菌细胞壁的主要成分:糖类、蛋白质、类脂质G+：壁质（黏肽、多糖肽）50%-60%耐胞内20-30个大气压的渗透压G-：黏肽层较薄，胞浆渗透压低外膜构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和Porin蛋白一.干扰细菌细胞壁合成14Pepti-DoglycanLayers细胞膜细胞壁外膜磷脂青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白TeichoicAcidLipopolysaccharide脂蛋白黏肽15N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡萄糖胺16A作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物磷霉素、环丝氨酸B作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物万古霉素、杆菌肽C作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物β-内酰胺类17二.损伤细菌细胞膜及其功能18三、抑制细菌蛋白质的合成氨基苷类：与30S亚基结合，阻止终止因子与A位结合，影响蛋白质合成全过程四环素类：与30S亚基结合，阻碍肽链形成氯霉素、林可霉素和红霉素：抑制肽酰基转移酶，阻止肽链形成和延长大环内酯类：抑制移位酶191.抑制细菌核酸合成影响细菌叶酸代谢干扰敏感细菌叶酸合成,如磺胺类药和甲氧苄啶抑制核酸合成喹诺酮类：抑制DNA螺旋酶利福霉素类：抑制RNA聚合酶四.影响细菌体内生命物质合成2021第三节细菌耐药性22耐药性的分类•固有耐药性：是由细菌染色体基因决定的，先天对某些抗菌药先天不敏感，且代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药.•获得耐药性：大多由质粒介导，携带有耐药基因的z质粒可通过结合、转化及传导方式在细菌细胞间传递，使细菌避免被相应抗菌药物抑制或杀灭。如金葡菌对青霉素的耐药.•注意：与耐受性相区别23耐药机制一产生灭活抗菌药物的酶•1、产生灭活酶使药物的化学结构发生改变，失去抗菌活性。•①水解酶：如-内酰胺酶•青霉素型：水解青霉素类•头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类•②合成酶（钝化酶）：•如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等•将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活24耐药机制二抗菌药作用靶位改变靶酶的改变对β-内酰胺类耐药1）产生β-内酰胺酶2）靶酶——PBPs改变通过：靶酶与抗生素结合的亲和力靶酶的生成产生新的靶酶25耐药机制二靶位结构改变链霉素：菌体核糖体30S亚基的靶位结构改变林可霉素、红霉素：核糖体23S亚基RNA上腺嘌呤甲基化26耐药机制三抗菌药物渗透障碍细菌细胞壁、膜通透屏障作用（1）G-菌外膜：铜绿假单胞菌——天然耐药通道蛋白丢失：β-内酰胺类——获得性耐药（2）G+菌：细胞壁坚厚27耐药机制四细菌对抗菌药物的泵出作用特点：（1）主动泵出：需能量（2）非特异性（3）产生多重耐药性（4）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和辅助蛋白组成（5）主要对β-内酰胺类，大环内酯类，四环素类、氯霉素类及氟喹诺酮类耐药28耐药机制五细菌代谢途径的改变金葡菌对磺胺类耐药的原因：&对氨基苯甲酸生成增多&耐药菌株直接利用外源性叶酸29避免细菌耐药性的产生合理选用抗菌药足够的剂量和疗程必要时联合用药有计划的轮换供药开发新的抗菌药30第四节抗菌药物合理应用原则31应用原则病原菌的确认诊断抗菌药物的预防性应用肝、肾功能不良者抗菌药应用老年人、儿童、孕妇抗菌药应用抗菌药物的联合应用32•抗菌药物的联合应用联合用药结果：无关：联合应用≤较强的单一药物作用相加：联合应用=各药作用之和增强：联合应用各药作用之和拮抗：联合应用——无效或疗效减弱33