细菌耐药与抗菌药物选择

细菌耐药与抗菌药物选择Quintessence11•与临床各科密切相关•是医院感染重要组成部分•治疗棘手,病死率高•临床微生物实验室参与诊治耐药菌感染细菌耐药性检测☆培养与鉴定：阳性☆纸片敏试MIC测定：试管法肉汤法Etest自动仪器：细胞水平：纸片法试管稀释法（MICug/ml）MIC值细胞水平：微量肉汤稀释法自动仪器1.APISystem2.MicroScanWalkawaySystem3.Phoneix常规检测体外活性的抗菌药物药物种类作用机理抗菌活力β-内酰胺类抑制菌细胞壁后期合成繁殖期杀菌剂糖肽类中期合成同上磷霉素类早期合成同上氨基糖苷类抑制细菌蛋白质合成静止期杀菌剂大环内酯类同上快效抑菌剂四环素类同上快效抑菌剂林可霉素类同上快效抑菌剂氯霉素类同上广谱抑菌剂恶唑烷酮类（oxazolidinine）同上窄谱低抑高杀连阳菌素类同上窄谱低抑高杀利福霉素类抑制细菌RNA合成静止期杀菌剂喹诺酮类抑制细菌DNA合成静止期杀菌剂磺胺类抑制细菌叶酸、DNA合成静止期抑菌剂硝基咪唑类抑制核酸合成静止期抑菌剂多粘菌素类破坏细胞膜抑菌剂环脂肽类破坏细胞膜杀菌剂细菌耐药性发生机理基因水平蛋白质水平细胞水平染色体DNA改变作用靶位改变MRSAPRSPVREVRSA膜通透性下降耐药基因主动外排Tn菌膜形成质粒灭活酶、修饰酶产生ESBLs酶AmpC酶耐药性模式交叉耐药（CrossdrugresistanceCDR）对作用机制相同的抗菌药物同时耐药如：氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星耐药多重耐药（Multi-drugresistance，MDR）对作用机制不同的抗菌药物同时耐药如：青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药泛耐药（PandrugresistancePDR）对临床常用药物基本耐药细菌耐药性来源固有耐药基因：自发突变抗菌药物选择压力:耐药菌占优势获得性耐药基因：转移-质粒传播转化-自动吸收DNAR转导-噬菌体传播ProcessofSelectionMutantsSelectedThroughAnitbioticPressureCBDProcessofSelectionNormalPopulationofBacteriawithMutantsCBD抗生素选择压力0510152025303540JUL97JUL98JUL99JUL00亚胺培南耐药率(%)消耗量耐药亚胺培南的耐药率与抗生素消耗量的关系AntimicrsbialAgentsChenother2002:46(9):2920:25★甲类传染病（2）：鼠疫、霍乱★乙类传染病（25）病毒--传染性非典型肺炎、艾滋病、病毒性肝炎、脊髓灰质炎、人感染高致病性禽流感、A/H1N1、麻疹、流行性出血热、狂犬病、流行性乙型脑炎、登革热细菌--炭疽、肺结核、白喉、猩红热、新生儿破伤风、流行性脑脊髓膜炎、伤寒和副伤寒、细菌性痢疾、百日咳、布鲁菌病、淋病、梅毒、钩端螺旋体病寄生虫--阿米巴性痢疾、血吸虫病、疟疾。★丙类传染病（11）病毒—手足口病、流行性感冒、流行性腮腺炎、风疹、急性出血性结膜炎细菌--流行性和地方性斑疹伤寒、麻风病、感染性腹泻病（除外霍乱、细菌性和阿米巴性痢疾、伤寒和副伤寒）寄生虫--黑热病、包虫病、丝虫病传染病40种（一）无细胞壁细菌及其耐药性立克次体Rickettsia支原体Mycoplasma衣原体Chlamydia对抗细胞壁药物耐药对氨基糖苷类耐药★流行性斑疹伤寒（丙）四环素类氯霉素★地方性斑疹伤寒（丙）四环素类氯霉素★恙虫病大环内酯类四环素类氟喹诺酮类氯霉素立克次体病Rickttsiosis◆肺炎支原体（M.pneumoniae）支原体肺炎大环内酯类氟喹诺酮类◆人类性传播疾病(STD)或寄生于人类泌尿生殖道的支原体解脲支原体(mycoplasmaurealyticum)人型支原体(mycoplasmahominis，MH)生殖支原体(mycoplasmagenitalium，MG)渗透支原体(mycoplasmapenetrans，MPe)发酵支原体(mycoplasmafermentans，MF)唾液支原体(mycoplasmasalivarium，MS)嗜精子支原体(mycoplasmaspermatophilum，MSp)灵长类支原体(mycoplasmaprimatum，MPr)等大环内酯类氟喹诺酮类多西环素支原体感染◆肺炎衣原体(C.pneumonia)衣原体肺炎◆鹦鹉热衣原体(C.psittaci鹦鹉热◆沙眼－包涵体结膜炎衣原体衣原体性结膜炎花柳性淋巴肉芽肿衣原体性病性淋巴肉芽肿四环素类大环内酯类磺胺类氟喹诺酮类利福平衣原体感染ChlamydialInfection葡萄球菌属—金黄色葡萄球菌S.aureus凝固酶阴性葡萄球菌CoNS链球菌属--肺炎链球菌S.pneumoniae化脓性链球菌S.pyogenic肠球菌属--粪肠球菌E.faecalis屎肠球菌E.faecium（二）临床常见G+球菌及其耐药性G+co--葡萄球菌常见感染：１.皮肤软组织感染２.肺炎３.尿路感染４.败血症５.导管相关性感染６.骨关节感染耐药性－１.产青霉素酶耐药谱青霉素G、阿莫西林、氨苄西林敏感谱耐酶青霉素类头孢菌素类头霉素类其他β-lactam耐药性－２.靶位改变耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)耐甲氧西林、苯唑西林、头孢西丁且多重耐药的葡萄球菌MethicillinresistantStaphylococcousaureus（MRSA）MRCogulaseNegativeStaphylococci（MRCoNS）机制：mecA→PBP2a→与β-lactam类亲和力极低耐药谱：所有β-lactam-青霉素类头孢菌素类头霉素类等部分其它药物敏感谱：糖肽类利福平氨基糖苷类磺胺类利奈唑胺以金葡菌ATCC25923为标准质控菌株据CLSI（2007）标准：苯唑西林MIC≥4mg/LMRSAMIC≥0.5mg/LMRCoNSDD≤13mmMRSADD≤18mmMRCoNS凡MRS菌:包括MRSA和凝固酶阴性的葡萄球菌，无论其体外试验的结果敏感与否，应报告对所有的β-内酰胺类抗生素耐药，包括头孢菌素和亚胺配南，因为大多数MRS感染者临床上对上述抗生素没有反应。MRSA的确定DiskDiffusionScreenformecA-mediatedResistanceinStaphylococciCefoxitinzone(mm)S.aureus19*20**CoNS24*25***Reportasoxacillinresistant**ReportasoxacillinsusceptibleM100-S14(M2,M7);Table2C94株MRSA耐药性（成都）药物敏感中介耐药耐药（%）苯唑西林0094100青霉素0094100头孢唑林26135558.51头孢噻肟20195558.51泰能7022223.40氧氟沙星2027276.60环丙沙星1427882.98克拉霉素1437781.91阿米卡星64141617.02利福平7421819.15万古霉素9400099株MRSA耐药性（成都2009）抗菌药物MRSA（n=99）RIS利奈唑胺00100去甲万古霉素00100万古霉素00100头孢西丁10000头孢唑啉75.8024.2利福平50.5049.5阿米卡星47.521.231.3莫西沙星75.84.020.2克林霉素79.81.019.2红霉素86.91.012.1磺胺甲恶唑10000用药选择：全身性感染：首选--（去甲）万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁可联用--利福平、氨基糖苷类,夫西地酸耐万古霉素金葡菌(VRSA)VancomycinresistantS.aureus万古霉素MIC8--16mg/L为中度耐药VISAMIC≥32mg/L为高度耐药VRSA机制：vanA基因靶位改变有效药物：恶唑烷酮类—利奈唑胺链阳菌素类G+co—链球菌常见感染1.猩红热（乙类）2.社区获得性肺炎3.败血症4.化脓性脑膜炎链球菌对丁胺卡那霉素天然耐药猩红热（乙类）A组B群溶血性链球菌首选青霉素：足量静滴，疗程7～10天；重症病人加大青霉素用量，并予静脉注射，或两种抗生素联合应用；若青霉素过敏，可选红霉素类、一二代头孢菌素等耐药性－靶位改变耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)PenicillinresistantStreptococcuspneumoniae苯唑西林1μg/片≤19mmPRSP青霉素SMIC≤0.06ug/mlPSSPIMICPISPRMIC≧2ug/mlPRSP用药选择2.PRSP感染治疗大剂量阿莫西林:2givgttq4h第三代头孢菌素美洛培南万古霉素MDR株感染：恶唑烷酮类链阳菌素类G+CO--肠球菌常见感染：１.尿路感染２.败血症３.感染性心内膜炎４.脑膜炎肠球菌天然耐药★头孢菌素类★氨基糖苷类★克林霉素★SMZ/TMP体外敏感，但临床无效，故不报告“敏感”耐药性１.产β-内酰胺酶（少数）对青霉素/氨苄西林耐药２.低亲和力PBPs对青霉素/氨苄西林耐药3.氨基糖苷类钝化酶APH（2’’）AAC（6’）对氨基糖苷类高度耐药(HLAR)氨基糖苷类高耐株（HLAR）临床意义庆大/链霉素：HLAR筛选试验敏感S：氨基糖苷类与作用于细胞壁的抗生素（如氨苄，青霉素和万古）有协同抗菌作用。耐药R：氨基糖苷类与作用于细胞壁的抗生素（如氨苄，青霉素和万古）无协同作用。耐药性4.靶位改变耐万古霉素肠球菌VancomycinresistantEnterococcus,VRED-丙氨酸-D-丙氨酸变成D-丙氨酸-D-乳酸（VANA、B、D）或变成D-丙氨酸-D-丝氨酸（VANC、E）屎肠球菌耐药性最强VRE基因型常见菌万古霉素替考拉宁MICmg/LMICmg/LvanA屎、粪‾≥256（HR）≥16vanB粪、屎‾≥64敏感S临床严重VRE感染药物选择耐药类型选用药物VanA：青霉素S、非HLAR青霉素+庆大青霉素R、非HLAR环丙沙星+庆大VanB：非HLAR替考拉宁+庆大HLAR替考拉宁MDR株：恶唑烷酮类链阳菌素类炭疽芽孢杆菌--Bacillusanthracis白喉棒状杆菌--Corynebacteriadiphtheriae分枝杆菌—Mycobacteriaspp.产单核李斯特菌--L.monocytogenes破伤风梭状芽孢杆菌--Clostridiumtetani产生荚膜梭菌--Cl.perfringens艰难梭菌—Cl.diffile（三）临床常见G+杆菌及其耐药性炭疽杆菌--bacillusanthracis2001年国际恐怖分子美国邮件播散炭疽芽孢22例感染、11例患吸人性炭疽(inhaledanthrax)5例因吸人性炭疽死亡欧美国家指南：一线预防：口服环丙沙星或强力霉素，对妊娠期或哺乳期妇女、年龄不满l8岁儿童或不能耐受者可用阿莫西林或其它有效的抗菌药物，剂量同治疗方案，用药60d炭疽anthrax（乙类）皮肤炭疽环丙沙星，多西环素，阿莫西林疗程60天吸入炭疽环丙沙星，多西环素+克林霉素±利福平，青霉素G开始治疗时用注射剂，疗程60天炭疽anthrax§首选青霉素§青霉素过敏者红霉素等大环内酯类或克林霉素疗程7～10天，至咽拭子培养阴性白喉（乙类）§小于1月60岁人群免疫功能低下者败血症、脑膜炎§孕妇流感样症状、流产、死胎、菌血症§正常人急性发热性胃肠炎产单核李斯特菌感染—临床表现天然耐药头孢菌素类、大环内酯类、四环素类、糖肽类、利福霉素类有效氨苄西林2givgttq4h+氨基糖苷类氨苄西林2givgttq4h+磺胺美罗培南2givgttq8h利奈唑胺+利福平产单核李斯特菌感染—治疗宜选药物（静脉给药）青霉素克林霉素多西环素甲硝唑破伤风Tetanus（乙类）▲敏感青霉素、甲硝唑、亚胺培南、克林霉素β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂第3代头孢菌素▲近年已发现对青霉素耐药菌株气性坏疽Gasg