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第三节胆碱受体阻断药概念：能与胆碱受体结合，阻断Ach或胆碱受体激动药与胆碱受体结合，从而产生抗胆碱作用的药物分类①M胆碱受体阻断药②N胆碱受体阻断药要求：1.掌握阿托品的药理作用、临床应用和不良反应2.熟悉山莨菪碱、东莨菪碱及阿托品的合成代用品的作用特点一、M胆碱受体阻断药阿托品阿托品(atropine)[作用机制]•阿托品与M受体只有亲和力，但无内在活性，故不能激动受体，反而阻断ACh或其他M胆碱受体激动药与受体结合，竞争性地拮抗它们对M受体的激动作用。[药理作用与临床应用]阿托品的作用广泛，不同效应器官对其敏感性不同。随着剂量增加，可依次出现：•腺体分泌减少•瞳孔扩大和调节麻痹•心跳加快•胃肠道及膀胱平滑肌抑制•大剂量可出现中枢症状[药理作用]1.抑制腺体分泌——小剂量(0.3-0.5mg)•唾液腺、汗腺最敏感→口干、皮肤干燥•支气管腺体较敏感→呼吸道分泌减少•对胃酸的分泌影响较小唾液、汗呼吸道、泪胃液胃酸1．抑制腺体分泌•全身麻醉前给药：减少麻醉药刺激引起的呼吸道及唾液分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及发生吸入性肺炎。•严重盗汗(如肺结核)•流涎症(如金属中毒和帕金森症)。[临床应用]2.扩瞳、升高眼内压和调节麻痹(1)扩瞳（－）瞳孔括约肌上的M受体，使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌功能占优势。[药理作用](2)升高眼内压瞳孔扩大→虹膜退向四周边缘→前房角间隙变窄→阻碍房水回流。(3)调节麻痹（－）睫状肌的M受体→睫状肌松弛→悬韧带拉紧→晶状体变扁平→屈光度降低→不能将近距离的物体清晰地成像于视网膜上→视近物模糊不清，只适于看远物2．眼科应用：•虹膜睫状体炎：使虹膜括约肌和睫状肌松弛，活动减少，有利消炎和止痛；与毛果芸香碱交替使用还可预防虹膜与晶状体粘连和发生瞳孔闭锁。•验光配镜：使睫状肌的调节功能充分麻痹，晶状体充分固定，可准确测定晶状体的屈光度。•检查眼底：扩瞳以利检查。[临床应用]3．松弛内脏平滑肌当平滑肌处于过度活动或痉挛时，其松弛作用最显著。•可抑制胃肠道平滑肌痉挛，降低蠕动的幅度和频率•可降低尿道、膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度；可解除由药物引起的输尿管张力增高•对胆囊、胆道、子宫平滑肌的作用较弱[药理作用][临床应用]3.解除平滑肌痉挛：内脏绞痛–胃肠绞痛及膀胱刺激症状，疗效较好–对胆绞痛及肾绞痛的疗效较差，故常与镇痛药哌替啶合用，以增强疗效。小儿遗尿症4．对心血管系统的作用•兴奋心脏阻断心脏的M受体，可解除迷走神经对心脏的抑制，较大剂量时，能使心率加快和传导加速。[药理作用]4．缓慢型心律失常：•迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓、窦房阻滞、房室阻滞等。•急性心梗引起的窦性或房室结性心动过缓。[临床应用]5.扩张血管、改善微循环治疗量：–单用无明显影响。大剂量：扩张皮肤血管，出现潮红、温热等症状原因：与其抗胆碱作用无关，可能是阿托品升温后的代偿或直接扩血管作用)在病理情况下，对痉挛的小血管有明显的解痉作用，可改善微循环，恢复重要器官的血流供应[药理作用]5．抗休克——感染中毒性休克•大剂量阿托品：解除小动脉痉挛，改善微循环，增加重要器官组织的血流灌注量。①对休克伴高热或心率过快者不用阿托品②阿托品副作用较多，多用山莨菪碱取代之。[临床应用]6．中枢兴奋作用兴奋延脑和高位的大脑中枢:•常用量(0.5-1.0mg)：轻度兴奋迷走神经中枢，使呼吸速率加快，偶见呼吸深度增加•剂量增加至2-5mg：兴奋作用增强，焦躁不安、多言、谵妄；•中毒剂量(10mg以上)：常产生幻觉、定向障碍、运动失调和惊厥等。•严重中毒时，可由兴奋转入抑制，出现昏迷及延髓麻痹而死亡6.解救有机磷酸酯类中毒[临床应用]不良反应及中毒•一般反应:口干、视物模糊、扩瞳(畏光)、心动过快、皮肤干燥潮红等(阿托品化:面红,兴奋,脉速,瞳孔轻度扩大)•中毒:散瞳,心悸,烦躁,发热,谵妄,小便困难,肠胀气──幻觉,惊厥──昏迷,呼吸麻痹(最低致死量80-130mg，儿童10mg)•禁忌症:青光眼,前列腺肥大，阿托品中毒解救•清除药物（洗胃、导泻）,可用拟胆碱药（毛果芸香碱、新斯的明）对抗外周症状。•中枢兴奋症状明显者，可用地西泮对抗。•用冰袋、乙醇擦浴降低体温，尤其对儿童特别重要东莨菪碱（scopolamine）特点1.抑制腺体较阿托品强；2.散瞳和调节麻痹作用快、强、消失快3.中枢抑制作用较强（可通过BBB）临床用于1.麻醉前给药2.防晕止吐3.帕金森病（肌张力强直，运动减少，震颤，体位不稳）山莨菪碱（anisodamine）天然品654,人工合成品654-2特点：1.对平滑肌和心血管的作用比阿托品稍弱2.解除血管痉挛，改善微循环3.中枢兴奋作用弱不易通过BBB4.对眼和腺体的作用仅为阿托品的1/20～1/10临床取代阿托品治疗内脏绞痛和各种感染性休克禁忌症同阿托品合成扩瞳药：后马托品（hoatropine）扩瞳作用与调节麻痹作用短暂合成解痉药：溴丙胺太林胃复康伴焦虑溃疡患者胃壁细胞M1受体阻滞药：哌仑西平（prienzepine）二、阿托品的合成代用品2019/11/2127二、N胆碱受体阻断药•N1胆碱受体阻断药•(神经节阻滞药)•N胆碱受体阻断药•N2胆碱受体阻断药•(骨骼肌松弛药)（一）神经节阻滞药（ganglionicblockingdrugs）能选择性竞争性与N1-R结合，从而阻断了神经冲动在神经节的传导。代表药：美加明（mecamylamine），樟磺咪芬（trimetaphancamsilate）所有的交感、副交感神经全部被阻断心血管：心输出量降低、血管舒张，血压胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体：便秘，口干，扩瞳、尿潴留重度高血压药理作用临床应用（二）骨骼肌松弛药除极化型肌松药：琥珀酰胆碱非除极化型肌松药：筒箭毒碱、泮库溴铵一、除极化型肌松药与骨骼肌运动终板上N2受体结合，产生与Ach相似但较持久的除极，使N2受体不能对Ach起反应。琥珀酰胆碱（succinylcholine）•肌松作用•作用快、短，易于控制。静脉注射10~30•mg琥珀胆碱后，1min出现作用，2min达高•峰，5min作用消失。琥珀胆碱在体内被血浆•AchE水解。临床应用药理作用1.气管内插管、气管镜、食道镜等短时的操作2.浅麻醉辅助用药，以利于肌肉松弛，有利于手术的进行。•呼吸肌麻痹过量窒息不能用新斯的明解救不良反应二.非除极化型肌松药•作用机制•本类药物与Ach竞争神经肌接头的N2受体，阻断Ach对N2受体的激动作用而使骨骼肌松弛。•特点：抗AchE药新斯的明能解除其肌松作用。因本类药物代谢不受AchE的影响筒箭毒碱（d-tubocuarine）应用：+全麻药肌肉松弛，便于手术进行重症肌无力、休克者禁用泮库溴铵•人工合成的长效非除极化型肌松药。其特点是起效快、作用强、维持时间长、不良反应少。主要用于维持肌松和气管内插管。•同类的有阿曲库铵、多库氯胺、哌库溴铵及维库溴铵等。